Les peptides modulateurs du comportement alimentaire : espoirs et limites pour le traitement de l'obésité

Résumé
Un bilan énergétique positif lié à la fois à la diminution de l'activité physique et à une prise de nourriture exagérée et/ou déséquilibrée est à l'origine d'une prise de poids excessif. Le nombre d'obèses est en augmentation constante depuis trente ans et la recherche de nouveaux traitements des obésités est primordiale pour juguler ce problème à la fois de santé publique et économique. Les récepteurs de nombreux neuropeptides hypothalamiques agissant sur le comportement alimentaire constituent des cibles potentielles pour ces traitements. Ils sont rétrocontrôlés par des hormones produites au niveau du tissu adipeux et du tractus gastro-intestinal. L'utilisation de leptine, une hormone anorexigène produite surtout par le tissu adipeux, n'a pu être généralisée en raison du développement d'une leptino-résistance chez le sujet obèse. De même, l'utilisation d'antagonistes du plus puissant peptide orexigène, le neuropeptide Y (NPY), n'a pas fourni les résultats escomptés en raison de la multiplicité et de la redondance des circuits régulant la prise de nourriture. Une multithérapie ciblant simultanément d'autres voies de régulation devra donc être envisagée afin d'obtenir des résultats significatifs et durables. Le PYY 3-36 a été testé chez l'Homme. Des antagonistes d'autres peptides orexigènes (hormone de mélanoconcentration, orexines...) ont été testés avec un certain succès chez l'animal. Certaines approches de thérapie génique au niveau central chez le Rat ont ravivé les espoirs mis dans la leptine ou le NPY. Selon le type d'obésité, ces nouveaux traitements pourraient être associés d'une part, à des molécules agissant sur les voies sérotoninergiques et catécholaminergiques ou à des antagonistes des cannabinoïdes déjà disponibles (ou prêts de l'être) sur le marché et d'autre part, à la chirurgie. Leur généralisation n'est cependant pas envisageable dans un futur immédiat. Des changements comportementaux (nourriture, exercice) et des actions de prévention conduisant à une certaine hygiène alimentaire et comportementale pendant les phases précoces de la vie (in utero, petite enfance) resteront encore pour quelque temps le moyen le plus sûr de limiter une prise de poids excessif. Les nouveaux traitements devraient pouvoir aider les obèses à mettre en place et garder ces changements de comportement et augmenter leurs chances de succès en les rendant plus efficaces.

Abstract - Feeding regulatory peptides: hopes and limits for the treatment of obesities
Excessive weight gain is directly related to a positive energy balance which is due to both a decreased physical activity and overeating. Obesity prevalence is increasing since thirty years and the treatment of obesities is particularly necessary to solve this public health and economical problem. The receptors of numerous hypothalamic neuropeptides are potential targets for such drug treatments. Hormones of the gastro-intestinal tract or produced by the adipose tissue directly interact with these central pathways to regulate feeding behavior. The use of leptin, an adipose tissue hormone that inhibits food intake, has not been conclusive because of the development of leptin resistance in obese subjects. Similar disappointing results have been obtained with antagonists of neuropeptide Y (NPY), one of the most potent orexigenic peptide. This was linked to the complexity and redundancy of the circuits involved in feeding regulation. Consequently, a multitherapy targeting several pathways simultaneously is probably the best option to cure obesity. Among these pathways, PYY 3-36 has been tested in man and some encouraging data have been obtained in animals with antagonists of some other orexigenic peptides such as orexins and melanin- concentrating hormone. A few gene therapy trials in the rat brain have restored interest for the leptin and NPY pathways. Their general use is however not planed in a next future. According to the type of obesity, these new treatments might be associated with either current (or almost current) drugs acting either on serotoninergic/catecholaminergic or cannabinoid pathways, or with surgery. Behavioral changes (food intake, exercise) and preventive actions during early life (in utero, young children) will remain for a while the best solutions to limit overweight development. The new treatments will help obese people to adhere to these behavioral changes by improving their efficiency to induce weight loss.