Développement de la glande mammaire : rôle des cellules basales myoépithéliales

Résumé
L'épithélium mammaire est organisé en bicouche et comprend une couche de cellules luminales sécrétoires et une couche de cellules basales myoépithéliales. Pour analyser les fonctions spécifiques de ces deux compartiments cellulaires dans la morphogenèse mammaire, nous avons utilisé des souris génétiquement modifiées portant des transgènes ou des allèles conditionnels dont l'expression ou l'ablation sont ciblées dans le compartiment basal ou luminal. Les cellules basales sont localisées à proximité du stroma mammaire et interagissent directement avec la matrice extracellulaire (membrane basale) tout au long du développement de la glande. A l'inverse, les cellules luminales sécrétoires ont des contacts limités avec la membrane basale pendant les stades initiaux du développement postnatal et sont exposées à la matrice extracellulaire tardivement à la fin de la gestation et au cours de la lactation. De façon logique, nous avons trouvé que la perturbation de la fonction de l'intégrine 1 dans la couche luminale de l'épithélium mammaire n'interfère pas avec la morphogenèse jusqu'à la fin de la gestation mais conduit à un défaut de lactation et de différenciation des cellules sécrétoires. Au contraire, l'ablation spécifique de l'intégrine 1 dans les cellules basales mammaires résulte en un phénotype plus précoce caractérisé par une ramification désorganisée chez le jeune animal vierge et un blocage complet du développement lobuloalvéolaire. Par ailleurs, l'activation constitutive de la signalisation par la -caténine spécifiquement dans les cellules basales myoépithéliales conduit à une accélération de la différenciation des cellules sécrétoires durant la gestation, à une involution précoce, une angiogenèse augmentée et au développement de tumeurs mammaires. Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que les cellules basales épithéliales mammaires peuvent affecter la croissance et la différenciation des cellules luminales sécrétoires, ont un impact sur les relations entre l'épithélium et le stroma, et donc jouent un rôle important dans les processus de morphogenèse et différenciation mammaires.

Abstract - Mammary gland development: role of basal myoepithelial cells
Mammary epithelium is organized as a bilayer with a layer of luminal secretory cells and a layer of basal myoepithelial cells. To dissect the specific functions of these two major compartments of the mammary epithelium in mammary morphogenesis we have used genetically modified mice carrying transgenes or conditional alleles whose expression or ablation were cell-type specific. Basal cells are located in close proximity to mammary stroma and directly interact with the extracellular matrix (basement membrane) during all their lifespan. On the contrary, luminal secretory cells during early stages of the postnatal mammary development have only limited contacts with basement membrane and become exposed to the extracellular matrix only during late developmental stages at the end of pregnancy and in lactation. Consistently perturbation of 1-integrin function specifically in the luminal layer of the mammary epithelium, did not interfere with mammary morphogenesis until the second part of pregnancy but led to impaired secretory differentiation and lactation. On the contrary, ablation of 1-integrin gene in the basal mammary epithelial cells resulted in a more precocious phenotype: disorganized branching in young virgin animals and a complete arrest of lobuloalveolar development. Further, a constitutive activation of -catenin signaling due to expression of N-terminally truncated (stabilized) -catenin specifically in basal myoepithelial cells resulted in accelerated differentiation of luminal secretory cells in pregnancy, precocious postlactational involution, increased angiogenesis and development of mammary tumors. Altogether these data suggest that basal mammary epithelial cells can affect growth and differentiation of luminal secretory cells, have an impact on the epithelium-stroma relationships and, thereby, play an important role in the process of mammary morphogenesis and differentiation.