Prévention du carcinome rénal : l’approche nutrigénétique

Renal cell carcinoma prevention: a nutrigenetic approach

¹ Inserm Unité de Recherche 383 « Génétique, Chromosome et Cancer », Groupe Hospitalier Necker Enfants Malades, 149 Rue de Sèvres 75743 Paris cedex 15.

Résumé

La fréquence du cancer du rein (RCC), 3 % des cancers humains, augmente dans les pays industrialisés, laissant supposer l’intervention de facteurs toxiques (xénobiotiques et/ou alimentation, trichloréthylène, tabagisme et obésité). Le RCC survient le plus souvent sous forme sporadique mais est également retrouvé dans un contexte familial : la maladie de von Hippel-Lindau (VHL). L’existence, d’une part, d’une grande hétérogénéité intra- et inter-familiale dans le contexte du VHL et, d’autre part, la susceptibilité variable à des carcinogènes chimiques dans les formes sporadiques, laisse supposer, en outre, la participation de gènes modificateurs conditionnels. Afin d’identifier des sous-groupes d’individus particulièrement exposés ou, au contraire, protégés du fait de certains génotypes, nous avons collecté une série de 460 tumeurs et de patients appartenant à 79 familles VHL et développé un outil informatique, l’« universal mutation database » (UMD) pour les mutations du gène VHL, permettant de rechercher des corrélations. Les mutations du gène VHL à l’origine à la fois des RCC sporadiques et de la maladie de VHL sont de nature différente : 1) dans les tumeurs sporadiques, 83 % des mutations du gène VHL sont des mutations aboutissant à un décalage du cadre de lecture (délétion, insertion, non-sens = « frameshift »). Les 17 % restant comprennent des transversions (3/4) et des transitions (1/4). Cette proportion élevée de transversions suggère fortement l’implication de substances carcinogènes (fumée de tabac) dont l’impact est largement conditionné par la variabilité génétique de l’activité des enzymes de biotransformation ; 2) pour les formes familiales, les mutations de type faux sens prédominent dans 65 % des cas. Cette différence permet de définir un facteur pronostique de développer un RCC pour les patients VHL en fonction de la nature de la mutation germinale dont ils sont porteurs. Afin de repérer les génotypes conférant un risque élevé en présence de substances potentiellement carcinogènes, nous avons établi le génotype des patients pour 8 gènes (une cinquantaine de génotypes) impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques. Cette étude fait apparaître une relation significative entre le développement d’un RCC et des combinaisons d’allèles comprenant : CYPIA1 ("variant"), NAT2 et NAT1 (acétyleurs lents) et GSTM1 (allèle nul). D’éventuelles associations entre les génotypes "à risque" et le profil des mutations somatiques observées chez les patients, mais aussi à différents stades tumoraux, pourraient aider à 1) préciser la nature de certains profils de mutagenèse en relation avec l’activité ou la déficience de telle ou telle enzyme du métabolisme des xénobiotiques et sous l’effet de tel ou tel carcinogène ; 2) montrer que, dans le contexte du VHL, certaines combinaisons d’allèles de ces différents gènes confèrent un risque particulier de développer certains types de tumeur. Ainsi, suivre "à la trace" des substances potentiellement carcinogènes, à la fois par l’empreinte laissée au niveau de l’ADN, ainsi qu’à travers les allèles conditionnellement délétères de gènes participant à leur détoxication, devrait permettre une meilleur prévention grâce à une alimentation personnalisée pour les individus présentant ces génotypes.

Abstract

The development of renal cell carcinoma (RCC) has been associated with both genetic and environmental factors, with somatic and germline mutations in the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene and with tobacco smoking, obesity, long term exposure to some nutrients, poliutents, and industrial solvants such as trichloroethylene. Intra and inter- familial variability of expression of germline mutations in the VHL gene and variable susceptibility to carcinogens in the sporadic forms strongly suggest the involvment of conditional modifier genes. In order to identify sub groups of individuals at increased risk because of susceptibility genotypes, we have collected a series of 460 patients who developped an RCC and 79 families with the von Hippel Lindau disease. To collect clinical and mutational data for correlation analysi we have developped a unique tool the Universal Mutation Database. Comparison of the spectrum of germline and somatic mutations in the VHL gene showed that : 1) in sporadic RCC mutations lead more often to truncated proteins (83 %), while the remaining mutations (17 %), include 3/4 of transversions and 1/4 of transitions. This high proportion of transversions supports the involvement of carcinogens the impact of which is conditionned by the genetic variability of xenobiotic metabolizing enzymes ; 2) whereas in familial cases missense mutations are more common ; this difference allowed us to define a pronostic factor for the occurrence of RCC in a VHL context. In order to look for genotypes confering a higher risk we genop- typed the RCC patients for 8 different genes (50 genotypes). A signification relationship was observed for several combinations of alleles including CYP1A1 ("variant"), NAT2 and NAT1 (slow) and GSTM1 (null allele). Associations between specific mutational profiles and at risk genotypes at different tumoral stages should allow us to : 1) define more precisely the nature of specific patterns of mutations in relation with the deficiency or overexpression of such or such enzymes in presence of particular carcinogens ; 2) demonstrate that certain combinations of genotypes confer a particular risk to develop a specific type of tumor in VHL patients. Thus tracking of potentially carcinogenic substances, through their footprints and through identification of condi- tonnally detremental genotypes of genes participating in their detoxification should permit a better prevention through an appropriate nutrition adapted to each individual.