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Accueil Tous les numéros Volume 218 / Numéro 1-2 (2024) Biologie Aujourd’hui, 218 1-2 (2024) 9-18 Full HTML
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Issue
Biologie Aujourd’hui
Volume 218, Number 1-2, 2024
Page(s) 9 - 18
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2024005
Published online 15 juillet 2024

© Société de Biologie, 2024

Abréviations

ANA : Anticorps antinucléaire

ANCA : Anticorps anticytoplasme des neutrophiles

Anti-dsDNA : Anticorps anti-ADN double brin

DICV : Déficit immunitaire commun variable

GOF : Gain of function

IFN : Interféron

JAKi : Inhibiteur de Janus kinase

LES : Lupus érythémateux systémique

MICI : Maladies auto-inflammatoires chroniques de l’intestin

TLR : Toll-like receptor

Introduction – Physiopathologie et bases génétiques du LES

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune chronique, caractérisée par la présence d’anticorps antinucléaires (ANA). Sa présentation clinique est extrêmement hétérogène, comme en témoignent les critères de classification, qui incluent des atteintes articulaires, rénales, dermatologiques, neurologiques, hématologiques ou encore des atteintes des séreuses (Aringer et al., 2019). Le LES se définit par une succession de périodes de rémission et rechutes, dont la fréquence et la gravité sont là aussi extrêmement variables d’un patient à l’autre.

La physiopathologie du LES est complexe et n’est pas encore entièrement élucidée. Elle résulte d’une réponse immunitaire anormale impliquant à la fois l’immunité innée et adaptative et qui conduit à la production de cytokines inflammatoires, à l’activation des lymphocytes T et au développement d’auto-anticorps. Ces derniers vont former des complexes auto-immuns qui, en se déposant, déclenchent une réaction inflammatoire qui va conduire à des lésions tissulaires (Tsokos et al., 2016).

Un des concepts clés de la physiopathologie du LES est le déséquilibre entre la production et l’élimination des cellules apoptotiques. Les corps apoptotiques sont normalement rapidement phagocytés – et ainsi rendus inaccessibles au système immunitaire – par des macrophages résidents tissulaires, un processus appelé efferocytose (Lemke, 2019). Quand celui-ci est défaillant, ces corps apoptotiques peuvent s’accumuler et les acides nucléiques qu’ils contiennent vont pouvoir être reconnus par des récepteurs de l’immunité innée, notamment des membres de la famille des récepteurs Toll-like (TLR) dont TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9 et des senseurs des acides nucléiques intracytoplasmiques (RIG-I, cGAS, MDA5, AIM2). Cette reconnaissance aboutit à une réaction inflammatoire associée notamment à une production excessive d’interféron de type I (IFN-I) (Rose & Dörner, 2017). Cette réponse du système immunitaire inné peut également être activée par différentes sources d’acides nucléiques tels que du matériel génétique d’origine virale, de l’ADN mitochondrial ou des rétrovirus endogènes. La contribution relative de chaque mécanisme du développement du LES varie selon les patients, en fonction de facteurs génétiques et environnementaux spécifiques à chaque individu (Figure 1).

Bien que le LES soit généralement considéré comme une maladie multifactorielle, d’authentiques formes monogéniques de la maladie ont été décrites (Belot & Cochat, 2012 ; Costa-Reis & Sullivan, 2017). Le développement du séquençage à haut débit a ouvert la voie à la découverte de nouveaux gènes impliqués dans le développement du LES, permettant ainsi une meilleure compréhension de la physiopathologie et de la complexité de la maladie.

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Physiopathologie du lupus systémique. Le LS s’associe à un excès de libération d’acides nucléiques (ADN, ARN) reconnus par les senseurs membranaires et cytoplasmiques, induisant la production de cytokines inflammatoires dont l’interféron de type I. L’IFN-I est un puissant activateur de l’immunité adaptative (lymphocytes T et B) et favorise la rupture de tolérance immunitaire associée à la production d’autoanticorps ciblant notamment les acides nucléiques du soi. Ces autoanticorps forment des complexes avec les protéines et acides nucléiques qui se déposent au sein des tissus, causant des lésions, augmentant la libération d’autoantigènes et l’activation du système immunitaire. (ADN : acide désoxyribonucléique, ARN : acide ribonucléique, cGAS : Cyclic GMP-AMP synthase, CIC : complexes immuns circulants, IFN-I : interféron de type I, TLR : Toll-like receptor, RLR : RIG-I Like Receptor).

Hétérogénéité génétique du LES

Dans cette section, nous présentons une classification des causes monogéniques du LES basée sur la voie affectée.

Défaut de clairance des corps apoptotiques et des complexes immuns

Le système du complément est un ensemble de protéines plasmatiques impliqué dans le système immunitaire inné et dont le rôle principal est de permettre l’opsonisation et donc l’élimination des bactéries, des cellules infectées et des complexes immuns. Les déficits touchant les premiers acteurs de cette voie (protéines C1 à C4) sont associés à des formes monogéniques de LES. Ces anomalies ont été identifiées dès les années 1970, avec notamment le déficit en C1q et en C2 (Agnello et al., 1972 ; Moncada et al., 1972). Ces déficits entraînent une accumulation de corps apoptotiques, fournissant ainsi des auto-antigènes susceptibles d’activer le système immunitaire.

La protéine fonctionnelle C1q est constituée de trois sous-unités, codées elles-mêmes par trois gènes distincts, C1QA/B/C. Les mutations homozygotes de ces gènes sont associées au développement d’un LES ou d’une présentation lupus-like à début précoce avec des manifestations cutanées chez près de 90 % des individus, avec une fréquence élevée d’ANA (notamment anti-Ro/SSA), mais une faible fréquence d’anticorps anti-ADN double brin (anti-dsDNA). Les déficits touchant les autres composants C1r et C1s sont associés à un risque plus faible (environ 60 %) de développer un lupus monogénique (Abel & Agnello, 2004). Les déficits complets en C4, touchant à la fois C4A et C4B, sont extrêmement rares et entraînent un LES ou une maladie rénale auto-immune dans près de 80 % des cas. En revanche, les déficits partiels, n’affectant que C4A ou C4B sont plus fréquents, le déficit en C4A ayant été identifié comme un facteur de risque pour le lupus (Chen et al., 2016 ; Jüptner et al., 2018). Environ 10 à 20 % des individus présentant un déficit des protéines C2 ou C3 développent un lupus ou des maladies auto-immunes, souvent accompagnés d’infections récurrentes (Abel & Agnello, 2004).

En résumé, les déficits en complément sont la principale cause de lupus monogénique, et se caractérisent par des infections récurrentes et des lésions cutanées. D’un point de vue biologique, les anti-dsDNA sont rarement positifs et l’activité hémolytique du complément (CH50) présente une diminution marquée (Abel & Agnello, 2004 ; Batu, 2018 ; Belot et al., 2020).

La DNase1L3 est une désoxyribonucléase circulante dont la fonction principale est de dégrader les formes antigéniques de l’ADN circulant. Un déficit complet en DNase1L3 secondaire à des mutations homozygotes de DNASE1L3 peut conduire à un LES avec atteinte rénale ou à une vascularite urticarienne hypocomplémentémique (également appelée syndrome de McDuffie) avec des anticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) positifs et, plus rarement, des hémorragies alvéolaires et une maladie inflammatoire de l’intestin (Al-Mayouf et al., 2011 ; Tusseau et al., 2022).

Interféronopathies de type I

Les IFN-I sont un groupe de cytokines qui jouent un rôle crucial dans la défense de l’organisme contre les infections virales et dans la régulation de la réponse immunitaire innée et adaptative. IFN-I constitue la plus grande famille d’IFN, comprenant 13 IFN-α distincts, et les IFN-β, IFN-κ, IFN-ε et IFN-ω. Un excès de production d’IFN-I est une caractéristique du LES (Tsokos et al., 2016).

La première observation clinique d’une pathologie du champ des interféronopathies de type 1 remonte à 1984, grâce aux travaux de Jean Aicardi et Françoise Goutières, neurogénéticiens à l’Hôpital Necker, qui ont identifié un syndrome désormais connu sous le nom de syndrome d’Aicardi-Goutières (Aicardi-Goutières Syndrome, AGS) (Aicardi & Goutières, 1984). Ils ont décrit initialement une encéphalopathie infantile progressive associée à des calcifications cérébrales, présentant des similitudes avec une infection virale congénitale. Par la suite, l’IFN-I a été identifié comme un biomarqueur dans le liquide céphalorachidien (Lebon et al., 1988). Les fondements génétiques de la maladie n’ont été élucidés que deux décennies plus tard avec initialement l’identification de mutations du gène TREX1 (Richards et al., 2007 ; Crow et al., 2015). Ce sont les travaux de l’équipe de Yanick Crow qui ont permis l’introduction du concept d’interféronopathies de type I pour un groupe de maladies génétiques caractérisées par une physiopathologie commune : une activation constitutive de la voie des interférons de type I (Crow, 2011). Depuis cette première description, un nombre croissant de gènes ont été identifiés dans le champ des interféronopathies (Crow & Stetson, 2022).

Les causes génétiques des interféronopathies sont nombreuses, et peuvent affecter des protéines impliquées dans la détection des acides nucléiques (IFIH1, DDX58), avec le plus souvent des mutations gain de fonction (Gain of function, GOF), la signalisation intracellulaire des acides nucléiques (STING1, COPA) ou encore leur métabolisme (RNASEH2A/B/C, TREX1, DNASE2 ...), la fonction du protéasome, la signalisation de l’interféron en aval de ses récepteurs, ou l’intégrité mitochondriale (Crow & Stetson, 2022). Les caractéristiques cliniques communes des interféronopathies comprennent des manifestations neurologiques (calcifications intracrâniennes, encéphalopathie) et cutanées (vascularite cutanée, engelures). Les manifestations auto-immunes de type lupique ne sont pas rares. Elles impliquent en particulier les gènes TREX1, ACP5, COPA ou STING1 et peuvent s’accompagner d’autres signes cliniques ou représenter la principale manifestation de la maladie. C’est notamment le cas d’une entité particulière de lupus, le lupus engelure (Chilblain lupus), qui est une forme monogénique rare de lupus cutané caractérisée par un début précoce d’éruptions érythémateuses induites par le froid et causée par des variations dommageables dans les gènes SAMHD1, TREX1 ou STING1. Une pénétrance incomplète et une expressivité variable peuvent être retrouvées dans les interféronopathies mais diffèrent selon les gènes et les mutations.

JAK-STATopathies

La voie JAK-STAT est une voie de signalisation intracellulaire clé du système immunitaire. De nombreux défauts génétiques à l’origine d’une hyperactivation de la voie JAK-STAT ont été décrits et certains peuvent être associés au développement de LES.

Parmi ces défauts, on retrouve des mutations perte de fonction hétérozygotes du gène SOCS1, codant pour la protéine principale de la famille des Suppressors of Cytokine Signaling (SOCS) qui agissent comme régulateurs négatifs de la signalisation cytokinique et inhibent l’activation de la voie JAK-STAT. Ces mutations ont d’abord été associées à un déficit immunitaire commun variable (DICV), puis à des maladies auto-immunes, notamment le purpura thrombopénique immunologique, le LES, le psoriasis, ou à des lymphoproliférations polyclonales, et plus récemment à des maladies auto-inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) ( Hadjadj et al., 2020 ; Lee et al., 2020 ; Thaventhiran et al., 2020 ; Rodari et al., 2023).

De façon similaire, PTPN2, la protéine tyrosine phosphatase non réceptrice de type 2, est un autre régulateur négatif de la voie JAK-STAT dont les mutations de perte de fonction ont également été associées au DICV et aux MICI (Parlato et al., 2020 ; Thaventhiran et al., 2020). Enfin, des mutations hétérozygotes GOF du gène STAT1 ont été décrites chez des patients atteints de candidose cutanéomuqueuse chronique et d’infections bactériennes. Plus d’un tiers de ces patients présentent des manifestations auto-immunes, dont un lupus dans 1 à 2 % des cas (Okada et al., 2020).

TLR-opathies

Les TLR-opathies se réfèrent à un ensemble de maladies génétiques définies par des anomalies des TLR ou de leurs voies de signalisation. Ces récepteurs de l’immunité innée jouent un rôle crucial dans la détection des pathogènes. La description de pathologies génétiques impliquant ces TLR est très récente, et peu de gènes associés à ces voies de signalisation ont à ce jour été identifiés.

Des variants GOF de TLR7 ont été décrits dans des familles présentant un LES ou un syndrome des antiphospholipides (Brown et al., 2022). Les mutations correspondantes sont associées à une affinité accrue du récepteur TLR7 pour la guanosine et à une stimulation de la voie de signalisation qui conduit à augmenter la survie des lymphocytes B et donc générer de l’auto-immunité. Plus récemment, des atteintes neuro-inflammatoires ont été rapportées en association avec des variants pathogènes de ce gène (David et al., 2024). D’autres gènes, comme PACSIN1 ou UNC93B1, qui interviennent dans les voies de signalisation de TLR7, ont également été identifiés dans des phénotypes de LES (Xie et al., 2023 ; Mishra et al., 2024 ; Wolf et al., 2024).

Défauts des cellules T et B associés au LES

Le LES est caractérisé par la présence d’auto-anticorps indiquant donc une rupture de la tolérance affectant l’immunité adaptative et plus particulièrement les lymphocytes B. Le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (Auto-immune Lymphoproliferative Syndrome), secondaire à des mutations de CD95/FAS ou CD95L/FASLG, est considéré comme le prototype du défaut d’apoptose lymphocytaire, soulignant l’importance cruciale de l’apoptose dans le maintien de la tolérance au soi. Néanmoins, la présentation clinique marquée par une lymphoprolifération et des cytopénies auto-immunes est assez distincte du LES (Rieux-Laucat et al., 1995 ; Wu et al., 1996 ; Vaishnaw et al., 1999).

D’autres déficits immunitaires primitifs impliquant des fonctions lymphocytaires ont ponctuellement été associés à un phénotype lupique. C’est notamment le cas de l’haplo-insuffisance du gène IKZF1 codant pour le facteur de transcription IKAROS, des mutations hypomorphes de RAG2 impliqué dans la recombinaison des récepteurs des lymphocytes B et T, ou des mutations GOF du gène PIK3CD responsables du syndrome d’activation de la phosphoinositide 3-kinase δ. Dans ces pathologies, le LES est souvent associé à des antécédents d’infections et/ou de lymphoprolifération (Walter et al., 2015 ; Su et al., 2021 ; Kuehn et al., 2023). Dans le déficit en PKC-δ, le phénotype lupique est prépondérant mais peut aussi être associé à une lymphoprolifération et un déficit immunitaire modéré à sévère (Belot et al., 2013 ; Jefferson et al., 2023).

Les RAS-opathies sont un groupe de troubles neurodéveloppementaux secondaires à des mutations germinales ou somatiques des gènes impliqués dans la sous-famille Ras et les Mitogen-activated protein kinases (voie RAS/MAPK). Les défauts de cette voie, connus sous le nom de syndrome de Noonan, s’accompagnent dans près de 10 % des cas d’une auto-immunité de type lupique liée à un défaut d’apoptose (Quaio et al., 2012 ; Bader-Meunier et al., 2013).

La déficience en prolidase est une maladie héréditaire du métabolisme rare, associée à un phénotype variable qui peut inclure une déficience intellectuelle, des infections respiratoires récurrentes, une splénomégalie et des ulcères cutanés (Rossignol et al., 2021). Près de 15 % des patients atteints de déficit en prolidase présentent une maladie auto-immune, et 6 % remplissent les critères diagnostiques du LES (Di Rocco et al., 2007 ; Hodgson et al., 2023).

Autres mécanismes

L’haploinsuffisance en A20 (HA20) est une maladie auto-inflammatoire dominante secondaire à des mutations du gène TNFAIP3, qui code pour un régulateur de la voie NF-κB. Les principales caractéristiques cliniques comprennent des atteintes cutanées, de la fièvre et une atteinte digestive. L’auto-immunité et un phénotype de type LES ne sont pas rares, car ils ont été rapportés chez 9 % des patients atteints de HA20 (Elhani et al., 2023).

Analyses biologiques pertinentes en cas de suspicion de lupus monogénique

Parmi les analyses biologiques de routine disponibles pour le diagnostic ou le suivi du LES, le dosage sérique des protéines du complément et du CH50 est évidemment particulièrement utile pour repérer les déficits en complément. Des taux bas de C3 et de C4 reflètent une activation du complément, observée notamment pendant les poussées de la maladie. Pour sa part, comme marqueur de la fonctionnalité des fractions C1 à C9, CH50 reflète l’activité de l’ensemble de la voie classique du complément. Une diminution de l’activité CH50 indique dans la plupart des cas une consommation du complément médiée par des complexes immuns, en particulier si les taux de C3 et de C4 sont également bas. Une diminution persistante et significative du CH50 doit conduire à rechercher un éventuel déficit génétique. Cette analyse spécifique est particulièrement importante dans le LES juvénile car les déficits en C1q peuvent se présenter avec des taux normaux de C3 et de C4.

Comme discuté précédemment, la physiopathologie du LES est étroitement liée à l’interféron de type I, car les patients atteints de LES ont généralement une signature interféron positive (Pescarmona et al., 2019). La détection de la protéine IFN-α avec des tests classiques tels que l’ELISA est difficile en raison de sa très faible concentration dans la circulation sanguine. La quantification à l’aide d’un ELISA digital, qui est plus sensible, pourrait être développée en routine (Wahadat et al., 2023). Une approche alternative utilisant la qPCR ou Nanostring® consiste à mesurer les niveaux d’expression d’un sous-ensemble d’ARN reflétant la surexpression des gènes stimulés par l’interféron, aussi appelée signature interféron, ce qui peut être fait en pratique courante (Nombel et al., 2023). Cette signature interféron peut aider à évoquer une interféronopathie chez les patients atteints de LES lorsqu’elle persiste à un niveau élevé malgré la rémission clinique (Rice et al., 2013 ; Rodríguez-Carrio et al., 2023).

La présence d’auto-anticorps participe également au diagnostic du LES et peut orienter vers une cause monogénique spécifique. Dans le cas des déficits en complément, les anti-dsDNA sont détectés dans seulement 20 % des cas, tandis que presque tous les cas sont positifs pour les anti-Ro. Dans les déficits en DNase1L3, les anti-dsDNA et les ANCA sont tous deux positifs. Certaines interféronopathies de type I peuvent également présenter une positivité de ces ANCA (en particulier le syndrome SAVI ou COPA). De manière similaire aux auto-anticorps dirigés contre les cytokines qui peuvent induire des phénocopies de déficits immunitaires primitifs, des phénomènes analogues ont été observés dans les maladies auto-immunes. Par exemple, la présence d’anticorps anti-C1q est fréquente dans le LES et sert d’ailleurs de marqueur de l’activité de la néphropathie lupique dans le LES juvénile (Picard et al., 2017). Plus récemment, des anticorps neutralisants anti-DNase1L3 ont été décrits dans le LES sporadique (Hartl et al., 2021).

Enfin, les patients atteints de déficiences en PKC-δ présentent une expansion importante des lymphocytes B transitionnels associée à une diminution des lymphocytes B mémoires, un déficit en une sous-classe d’IgG et certains patients montrent également une augmentation des lymphocytes TCRαβ+ CD4−/CD8− (double négatif) (Jefferson et al., 2023).

Implications pour le traitement du LES

Les progrès dans la connaissance de la physiopathologie du LES et de ses causes génétiques ont ouvert la voie à des traitements plus ciblés et personnalisés. Des efforts importants sont désormais déployés pour réduire l’exposition aux corticostéroïdes, dont l’utilisation se limite aux poussées. La pierre angulaire du traitement réside aujourd’hui dans la combinaison d’immunosuppresseurs, reflétant un changement dans l’approche thérapeutique.

Dans les formes monogéniques, l’identification du défaut moléculaire sous-jacent offre la possibilité de cibler la voie impliquée, guidant ainsi la stratégie de traitement. Dans les cas où l’immunité humorale est en cause, des agents de déplétion des lymphocytes B tels que le rituximab ou l’ofatumumab (anti-CD20) (Lei et al., 2018 ; Sans-Pola et al., 2023) ont démontré leur efficacité. Pour les patients déficients en PKC-δ, les inhibiteurs de mTOR se sont révélés particulièrement efficaces, surtout dans les cas de lymphoprolifération (Gu et al., 2021 ; Moreews et al., 2023). Le bélimumab (anti-facteur activant les cellules B), récemment approuvé dans la néphrite lupique chez les enfants de plus de 5 ans, présente également un intérêt potentiel dans les formes monogéniques de lupus (Akbar et al., 2020 ; Chen et al., 2022).

Pour certaines formes de LES où l’IFN-I semble jouer un rôle essentiel (c’est-à-dire lorsqu’un défaut génétique impliquant les voies de l’IFN est présent, ou sur une base plus empirique lorsque ce défaut est suggéré par une signature IFN élevée) suggérant une suractivation des voies JAK/STAT, les inhibiteurs de JAK (JAKi) peuvent être envisagés. En effet, des JAKi, tels que le tofacitinib (un bloqueur de JAK 1/3), le ruxolitinib et le baricitinib (bloqueurs de JAK 1/2), ou le filgotinib et l’upadacitinib (bloqueurs de JAK1) ont récemment montré des résultats positifs dans le traitement de patients atteints de ces formes de LES (Gómez-Arias et al., 2021). Plus récemment, un anticorps monoclonal ciblant le récepteur de l’interféron-α (IFNAR1), l’anifrolumab, a été développé pour le LES et semble prometteur dans le contexte des interféronopathies de type I (Vital et al., 2022).

Dans le cas du déficit en C1q, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques a été utilisée chez un petit nombre de patients. De fait, elle représente alors l’unique option de traitement curatif, bien que cela soit accompagné d’un risque non négligeable de morbidité et de mortalité (Brodszki et al., 2020). La place des nouvelles thérapies cellulaires telles que celles impliquant les cellules CAR-T doit encore être définie. Les succès récents chez les jeunes adultes atteints de lupus précoce réfractaire ouvrent de nouveaux espoirs pour la thérapie cellulaire (Kambayana & Surya Rini, 2023).

Intérêt des explorations génétiques

De nos jours, des explorations génétiques ne sont pas systématiquement menées, mais, sur la base de notre expérience d’un séquençage ciblé, un diagnostic moléculaire est établi chez environ 7 % des patients atteints de LES juvénile (Belot et al., 2020). D’autres études basées sur des approches pangénomiques ont rapporté des rendements diagnostics plus élevés, variant de 13 % à 23 %, dépendant principalement de l’âge de début de la maladie (Batu et al., 2018 ; Li et al., 2021 ; Misztal et al., 2023). Ces pourcentages sont probablement sous-estimés car notre connaissance actuelle des gènes responsables de la maladie n’est pas exhaustive. De plus, il existe des limitations techniques, telles qu’une mauvaise détection des variations structurelles, voire de mutations introniques ou somatiques. La situation de mosaïcisme somatique a toutefois déjà été décrite dans le domaine des maladies dysimmunitaires, affectant divers gènes tels que FAS, NLRP3, mais aussi STING1 (Holzelova et al., 2004 ; Jiménez-Treviño et al., 2013 ; Liu et al., 2014). Il est à noter que la fréquence allélique de ces variants dans le sang peut être très faible ; néanmoins, elle peut entraîner une présentation clinique aussi sévère que celle observée chez les patients porteurs d’une mutation germinale. Parallèlement, la description du syndrome VEXAS a représenté une révolution conceptuelle dans le domaine des maladies auto-inflammatoires et au-delà, car il implique non seulement la caractérisation d’une maladie génétique somatique à début adulte, mais affecte également un gène dont le phénotype constitutionnel est complètement différent et ne présente aucune caractéristique immunologique (Beck et al., 2020).

Conclusion

La découverte des formes monogéniques du LES, qui sont très nombreuses, n’a fait que souligner l’hétérogénéité de la maladie. Néanmoins, il est à noter que ces défauts génétiques affectent principalement le système immunitaire inné.

De plus, les formes monogéniques de LES sont souvent associées à une expressivité variable ou à une pénétrance incomplète. La pénétrance incomplète est courante lorsque l’haploinsuffisance est le mécanisme sous-jacent, comme observé dans certaines déficits immunitaires primitifs et dans le LES (pour l’haploinsuffisance de SOCS1), le syndrome COPA et d’autres interféronopathies (Rieux-Laucat & Casanova, 2014 ; Boulisfane-El Khalifi et al., 2019 ; Hadjadj et al., 2020 ; Crow & AGS group, 2023). Une autre caractéristique frappante de cette large hétérogénéité génétique est le manque de corrélation génotype-phénotype, ce qui devrait conduire pour les formes pédiatriques à des tests génétiques systématiques, si possible avec une approche large voire génomique.

Dans notre hypothèse, la susceptibilité au LES repose sur une base génétique, soit dans de rares cas monogéniques avec des variants associés à un effet fort, soit avec une contribution polygénique, qui n’est actuellement pas entièrement comprise. Des facteurs environnementaux pourront être le déclencheur de la maladie auto-immune, façonnant ainsi le phénotype du LES de différentes manières à partir d’un fond génétique favorable, conduisant à l’hétérogénéité clinique observée.

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Citation de l’article : Tusseau, M. et Belot, A. (2024). Maladies auto-immunes rares : place de la génétique, exemple du lupus systémique. Biologie Aujourd’hui, 218, 9-18

Liste des figures

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Physiopathologie du lupus systémique. Le LS s’associe à un excès de libération d’acides nucléiques (ADN, ARN) reconnus par les senseurs membranaires et cytoplasmiques, induisant la production de cytokines inflammatoires dont l’interféron de type I. L’IFN-I est un puissant activateur de l’immunité adaptative (lymphocytes T et B) et favorise la rupture de tolérance immunitaire associée à la production d’autoanticorps ciblant notamment les acides nucléiques du soi. Ces autoanticorps forment des complexes avec les protéines et acides nucléiques qui se déposent au sein des tissus, causant des lésions, augmentant la libération d’autoantigènes et l’activation du système immunitaire. (ADN : acide désoxyribonucléique, ARN : acide ribonucléique, cGAS : Cyclic GMP-AMP synthase, CIC : complexes immuns circulants, IFN-I : interféron de type I, TLR : Toll-like receptor, RLR : RIG-I Like Receptor).
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