La voie UPR. L’accumulation de protéines mal repliées dans la lumière du RE va entraîner un stress du RE. Ceci a pour conséquence de dissocier la chaperonne BiP des trois protéines effectrices de la voie UPR : PERK, IRE1 et ATF6. PERK s’homodimérise et s’autophosphoryle et va phosphoryler le facteur d’initiation de la traduction eIF2α conduisant à une inhibition globale de la traduction. La traduction de certains messagers comme celui d’ATF4 est au contraire augmentée. L’activation par oligomérisation et autophosphorylation d’IRE1 permet : (1) l’activation de la voie de JNK, (2) l’épissage de l’ARNm d’XBP1 qui génère le facteur de transcription XBP1s et (3) la dégradation de certains ARNm par la voie RIDD. Lors d’un stress du RE, la forme précurseur d’ATF6 est transloquée vers l’appareil de Golgi où elle est clivée protéolytiquement, générant le facteur de transcription ATF6 actif. ATF4, XBP1s et ATF6 vont permettre l’activation de gènes codant pour des protéines chaperonnes, pour des protéines impliquées dans l’autophagie et l’apoptose et pour des protéines de l’ERAD afin de rétablir l’homéostasie du RE.