La régulation de HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor-1α) : un air nouveau dans le domaine de l’hypoxie

Regulation of the Hypoxia-Inducible Factor-1α (HIF-1α): a breath of fresh air in hypoxia research

Institute of Signaling Developmental Biology and Cancer, CNRS UMR6543, Centre Antoine Lacassagne, 33 avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex France. E-mail : berta@unice.fr

Résumé

L’angiogenèse, le processus conduisant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir du réseau vasculaire préexistant, est finement régulée. La compréhension des mécanismes qui contrôlent son activité devrait permettre de nouvelles avancées dans le traitement de maladies comme le cancer ou dans le cas de désordres ischémiques. Dans le cas du cancer, la prolifération rapide des cellules tumorales induit une baisse de la concentration en oxygène ou hypoxie au cœur de la tumeur. Ce stress va servir de signal pour activer l’angiogenèse. Les vaisseaux sanguins qui irriguent la tumeur permettent d’une part la progression de la croissance tumorale via l’apport de nutriments, et d’autre part la formation de métastases. Le facteur HIF-1 (Hypoxia-Inducible Factor-1) joue un rôle crucial dans ce processus. HIF-1 est un hétérodimère constitué des sous-unités α et β. HIF-1α, stabilisé sous hypoxie, se transloque dans le noyau où il va pouvoir se dimériser avec la sous-unité HIF-1β pour activer ses gènes cibles. Parmi ces gènes, on retrouve le vegf (Vascular Endothelial Growth Factor) un facteur de croissance clé dans le processus de formation des vaisseaux sanguins. La protéine HIF-1α subit de multiples modifications post-traductionnelles dont les rôles exacts ne sont pas encore à ce jour totalement élucidés, mais qui sont la base de la régulation de la réponse des cellules à l’hypoxie. Dans cette revue, nous exposerons tout particulièrement les nombreuses modifications post-traductionnelles qui régulent l’activité de la protéine HIF-1α.

Abstract

Angiogenesis, a process that leads to the formation of new blood vessels, from a existing network of vessels is tightly regulated. The understanding of mechanisms that control its activity should lead to progress in the treatment of diseases such as cancer and ischemic disorders. In the case of cancer, the rapid growth of tumor cells results in a decrease in the concentration of oxygen, or hypoxia, in the center of the tumor. This stress is the signal that induces angiogenesis. Blood vessels bring nutrients and oxygen to the tumor, allowing it to grow and to metastase. The Hypoxia-Inducible Factor 1, HIF-1, plays a crucial role in this process. HIF-1 is a heterodimer composed of two subunits, α and β. Under hypoxic conditions, HIF-1α is stabilized and enters the nucleus, to form a dimer with HIF-1β, where it induces the expression of its target genes. Among these genes is vegf (vascular endothelial growth factor), a key player in blood vessel formation. The protein HIF-1α is subjected to post-translational modifications that are the molecular basis of the hypoxic response although the mechanisms are not completely understood. In this review, we will discuss in particular the multiple post-translational modifications regulating HIF-1α activity.