© Société de Biologie, 2023

Abréviations

CPF : Cortex préfrontal

CS : Stimulus conditionné

EMG : Électromyogramme

GC : Glucocorticoïdes

HPA : Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

IRMf : Imagerie fonctionnelle par résonance magnétique

ISRS : Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

SPS : Single prolonged stress (stress prolongé unique)

TEP : Tomographie par émission de positons

TSPT : Trouble de stress post-traumatique

Introduction : définition et caractéristiques du trouble de stress post-traumatique (TSPT)

Le trouble de stress post-traumatique (TSPT, en anglais PTSD pour Post-Traumatic Stress Disorder) est un trouble anxieux qui survient après l’exposition à un événement traumatisant menaçant la vie ou l’intégrité physique d’une personne qu’elle en soit la victime ou le témoin. La probabilité de développer ce trouble varie considérablement en fonction du type d’événements rencontrés. Les médecins militaires sont les premiers à s’être intéressés aux troubles psychotraumatiques (Kolb, 1984 ; McFall et al., 1989 ; Crocq & Crocq, 2000). Ces études, portant notamment sur les vétérans de la guerre du Vietnam, ont été déterminantes dans la prise de conscience de l’existence du TSPT et son intégration dans la nosographie psychiatrique. Les études épidémiologiques ont révélé que 20 à 50 % des soldats développent un TSPT complet ou partiel au cours de leur service. Ces chiffres fluctuent fortement en fonction de la durée de l’exposition au traumatisme, de la nature des expériences traumatiques subies, ainsi que du temps écoulé entre la fin des hostilités et la réalisation de l’enquête.

Les caractéristiques du TSPT rencontré dans la population générale sont proches de celles observées chez les militaires. En France, à la suite des vagues d’attentats des années 1980 et 1990, entre 20 et 40 % des victimes ont développé un TSPT complet (Dab et al., 1991 ; Abenhaim et al., 1992 ; Jolly, 2000). Des résultats comparables ont été observés à la suite de la série d’attentats survenus entre 1995 et 1996 (de 30 % à 40 %) (Jehel et al., 1999 ; Verger et al., 2004). Plus récemment, lors de la dernière vague d’attentats qui a frappé la France en janvier 2015, on a constaté que 40 % des civils et professionnels concernés souffraient d’au moins un trouble de santé mentale six mois après les événements (Mary et al., 2020). Parmi ces troubles, 20 % étaient attribuables au TSPT, 10 % à la dépression et 30 % à des troubles anxieux divers (Josse, 2019). Le TSPT n’est pas limité aux situations de guerre ou d’attentats. Dans une étude menée par Breslau et al. (1998), le risque de manifester un TSPT à la suite de l’événement qualifié de « pire de leur vie » était de 18 % chez les femmes et de 10 % chez les hommes. En prenant en compte toutes les causes possibles, la probabilité de développer un TSPT au cours de sa vie, dans l’ensemble de la population française, est estimée à 3,9 %. Cela signifie qu’environ 1,7 million de personnes en France seront touchées par ce trouble à un moment donné de leur existence (Norris & Sloane, 2007).

Les symptômes du TSPT incluent des souvenirs intrusifs et répétitifs de l’événement traumatisant, des cauchemars, des ruminations, une hyper-vigilance, un évitement des stimuli associés au traumatisme, des réactions négatives persistantes liées à l’événement, et une altération de la cognition et de l’humeur. Les patients peuvent également présenter des réactions physiologiques exacerbées lorsqu’ils sont exposés à des indices internes ou externes qui ressemblent à un aspect de l’événement ou des événements traumatisants. Dans certains cas, des réactions dissociatives peuvent survenir. Enfin, au-delà de l’anxiété traumatique spécifique, le patient peut éprouver des sentiments de culpabilité en raison de ses réactions pendant l’événement ou du fait qu’il ait survécu.

Le traitement du TSPT implique diverses approches thérapeutiques, certaines spécifiques à ce trouble, d’autres orientées vers la gestion globale de l’anxiété et de la détresse émotionnelle. Les traitements pharmacologiques de première intention sont les antidépresseurs, en particulier les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (van der Kolk et al., 1994 ; Rothbaum et al., 1996) D’autres médicaments comme des anti-convulsants ou dans certains cas des neuroleptiques peuvent être également prescrits pour atténuer les symptômes du TSPT. Les psychothérapies sont également régulièrement utilisées souvent en conjonction avec la pharmacothérapie (Kozarić-Kovačić, 2008 ; Cukor et al., 2009 ; Hetrick et al., 2010 ; Kar, 2011). Les thérapies cognitivo-comportementales et les thérapies par exposition prolongée visent à aider les individus à gérer les souvenirs et les stimuli traumatisants en modifiant les pensées et les comportements dysfonctionnels. L’EMDR (Eye Movement Desensitization and Reprocessing) utilise des mouvements oculaires bilatéraux pour faciliter le traitement émotionnel des souvenirs traumatiques, tandis que l’hypnose aide à accéder et à traiter ces souvenirs de manière plus contrôlée et moins anxieuse. Les thérapies de réduction du stress et la thérapie cognitive, fondées sur la pleine conscience, enseignent des techniques de méditation et de relaxation pour aider les individus à mieux gérer le stress et les émotions liées au TSPT. Plus récemment, la thérapie de reconsolidation des souvenirs cherche à modifier la manière dont les souvenirs traumatiques sont stockés dans le cerveau, réduisant ainsi l’intensité émotionnelle associée à ces souvenirs et atténuant les symptômes du TSPT. Elle a notamment été utilisée dans le cadre de l’étude « Paris MEM » en France. Le « Programme 13-Novembre » apporte également des informations en ce sens (Brunet et al., 2019, Mary et al., 2020 ; Eustache & Peschanski, 2021, 2022). Cependant, malgré ces avancées significatives, les traitements existants du TSPT ne sont que partiellement efficaces. Le taux de non réponse aux thérapies psychologiques peut atteindre 50 % (Kar, 2011). Et même si les méta-analyses démontrent l’efficacité des traitements pharmacologiques, les effets bénéfiques restent modestes (Hoskins et al., 2015).

L’efficacité limitée des traitements psychopharmacologiques du TSPT aurait logiquement dû inciter à l’élaboration de médicaments novateurs et à la mise en évidence de mécanismes d’action inédits. Toutefois, les médicaments actuellement utilisés ne diffèrent pas fondamentalement de ceux employés dans les années 1980–1990. En dépit d’un besoin manifeste de médicaments plus efficaces pour soigner le TSPT, les principales compagnies pharmaceutiques ont délaissé les programmes de découverte de nouveaux médicaments dans le domaine de la psychiatrie, les jugeant trop risqués. Il est probable que les avancées majeures en termes de traitement du TSPT proviendront de l’identification de substances dotées de mécanismes d’action nouveaux.

Un des obstacles majeurs réside dans la compréhension insuffisante (ou trop partielle) des mécanismes neuronaux à la base du TSPT. L’usage de modèles animaux se révèle indispensable pour pallier ces lacunes. Néanmoins leur développement est extrêmement complexe. Les spécificités du TSPT, comme le lien avec la conscience de la mort et la forte hétérogénéité dans l’apparition des symptômes, rendent cette pathologie particulièrement difficile à modéliser chez l’animal. En conséquence, une forte incertitude subsiste quant à la capacité des modèles animaux d’exposition traumatique à prédire un résultat thérapeutique positif chez l’Homme. La majorité des études sur l’animal s’est en effet concentrée sur la mémoire de la peur, en s’appuyant sur des situations beaucoup moins extrêmes que celles rencontrées dans le cadre du TSPT. Les raisons de cette situation sont multiples et ne peuvent se comprendre qu’en prenant en compte l’histoire de la recherche sur le TSPT.

La recherche sur le TSPT

Dans ce survol historique, nous allons examiner quatre phases clés de la recherche sur le TSPT, qui ont chacune contribué de manière significative à notre connaissance sur ce trouble. La première phase s’est concentrée sur les marqueurs périphériques et psychophysiologiques, qui étaient à l’époque les seuls accessibles aux chercheurs. La deuxième phase a été marquée par la révolution de l’imagerie cérébrale et l’émergence des modèles animaux d’apprentissage de la peur. Ces avancées ont permis de mettre en lumière le rôle central de l’amygdale, une structure du cerveau impliquée dans le traitement des émotions et notamment de la peur, dans la pathogenèse du TSPT. Cette découverte a ouvert la voie à de nouvelles approches pour étudier et traiter ce trouble. La troisième phase a été une période de désillusion durant laquelle la majorité des hypothèses examinées n’a pas abouti aux résultats escomptés. Les chercheurs se sont heurtés à la complexité du TSPT et aux limites de leurs outils et méthodes. Ils ont donc dû revoir leurs approches et repenser leurs hypothèses dans la quatrième phase correspondant à la période actuelle.

Première période : La préhistoire des études sur le TSPT – À la recherche de biomarqueurs plasmatiques

Dès les années 1940, Abram Kardnier avait fait des descriptions de troubles observés chez les militaires. Impressionné par les réactions physiologiques exacerbées, il leur donnait parfois le nom de « physio-névrose » (McFall et al., 1989). Dès les années 1960, Dodds et Wilson ont proposé l’existence d’une « similitude remarquable entre les réponses comportementales et physiologiques des névroses de guerre et celles produites expérimentalement chez les animaux par le biais du conditionnement » (Dodds & Wilson, 1960). Bien que des descriptions antérieures aient été faites, il a fallu attendre les années 1980 pour que le diagnostic de TSPT posé par Roger Pitman soit accepté et qu’il soit inclus dans le DSM-III. La première période des recherches sur le TSPT s’est concentrée sur des paramètres psychophysiologiques et périphériques, dans le cadre d’études comparant des individus souffrant de TSPT à des personnes exposées ou non à un traumatisme et ne présentant pas ce trouble (Orr et al., 2000). Les première cibles ont été les catécholamines et les hormones de stress, qui, bien qu’étant périphériques, étaient connues pour pouvoir influencer l’activité cérébrale (Liberzon & Abelson, 2016). On recherchait les facteurs spécifiques de TSPT dans le sang ou les urines mais les résultats se sont avérés inconstants, certaines études montrant plus de cortisol dans les urines, d’autres moins (Yehuda et al., 1997, 1998), la même variabilité étant observée pour la noradrénaline dans les premières études (Kosten et al., 1987 ; Southwick et al., 1999 ; Hendrickson et al., 2018). Cependant, toutes les recherches de cette période n’ont pas été infructueuses. L’une des premières découvertes sur le TSPT, et l’une des plus confirmées par la suite, a été celle d’une réactivité autonome accrue (augmentation du rythme cardiaque et de la conductance cutanée) et d’une réactivité EMG faciale aux stimuli externes liés au traumatisme, tels que des bruits de combat et des extraits de films, ainsi qu’à l’imagerie mentale interne de l’événement traumatisant (Orr, 1997). Cependant, ces recherches restaient limitées puisqu’il n’existait aucun moyen d’examiner l’activité cérébrale à cette époque. De même, la recherche animale était alors peu présente et on se posait même la question de savoir si ce trouble n’était pas spécifique de l’être humain.

Deuxième période, les années 1990 : La période de gloire de la recherche sur le TSPT, l’amygdale contre le reste du cerveau

Après une période de recherche infructueuse, les études sur les facteurs périphériques prédisant le TSPT ont commencé à porter leurs fruits. Les chercheurs ont notamment constaté une augmentation de l’adrénaline et de la noradrénaline urinaires sur 24 heures, ainsi qu’une réponse accrue des catécholamines aux stimuli traumatiques (Liberzon & Abelson, 2016). La variabilité cardiaque, qui est reliée au système parasympathique, prédit la survenue du TSPT chez les patients. L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) a également été étudié mais les résultats concernant les glucocorticoïdes (GC) ont surpris la communauté des chercheurs. Contrairement à ce qui était attendu d’une hormone de stress, le niveau de cortisol est fréquemment diminué chez les patients atteints de TSPT, et un faible taux de cortisol mesuré dans un service d’urgence juste après un traumatisme pouvait prédire l’apparition ultérieure du trouble (Resnick et al., 1997 ; Pitman et al., 2012 ; Walsh et al., 2013). Cependant, les résultats sont très variables d’une étude à l’autre et certaines suggèrent que l’effet prédictif pourrait s’expliquer par une exposition préalable à un traumatisme (van Zuiden et al., 2011). Contrairement à ces observations peu reproductibles, l’augmentation de la sensibilité des récepteurs des GC est un critère que l’on retrouve chez la plupart des patients atteints de TPST, ce qui suggère une augmentation du rétro-contrôle négatif sur la sécrétion de GC (Yehuda et al., 1993). Il existe donc une dissociation entre la réponse au stress dans le TSPT avec les réponses cardiaques, cutanées, noradrénergiques qui sont clairement augmentées et une surprenante diminution des GC. C’est une particularité critique qui doit être prise en compte dans la validation des modèles animaux de TSPT. Comme nous le verrons plus loin, la plupart des modèles animaux entraînent une augmentation des GC et notamment de la corticostérone, l’équivalent chez les rongeurs du cortisol chez l’Homme.

Les nouvelles données de l’imagerie médicale

L’avènement, dans les années 1990, des nouvelles techniques d’imagerie cérébrale (TEP, IRMf) a marqué un tournant majeur dans la compréhension des mécanismes cérébraux impliqués dans le TSTP (Liberzon & Sripada, 2007). Parmi les structures cérébrales étudiées, l’amygdale s’est révélée comme un élément clé dans l’initiation et le maintien du TSPT. Plusieurs études en IRMf ont montré une hyperactivation de l’amygdale chez les patients souffrant de TSPT lorsqu’ils étaient confrontés à des stimuli traumatiques ou anxiogènes (Rauch et al., 1996, 2000 ; Shin et al., 1999 ; Liberzon & Abelson, 2016). Cette hyperactivation s’est avérée associée à une sensibilisation accrue à la peur et à une réactivité émotionnelle exacerbée.

Les modèles animaux et l’apprentissage de la peur

À peu près au même moment que l’évolution des techniques d’imagerie cérébrale, une autre révolution majeure a fait son apparition : celle de la recherche animale sur l’apprentissage et la mémoire de la peur. Joseph LeDoux s’est distingué comme un pionnier dans l’étude des circuits neuronaux impliqués dans l’apprentissage de la peur et la mémoire chez les animaux, notamment en mettant en évidence le rôle central de l’amygdale (Armony & LeDoux, 1997 ; LeDoux, 2000). Ses travaux ont démontré l’importance cruciale de l’amygdale dans le conditionnement de la peur, un processus par lequel un stimulus neutre acquiert la capacité d’évoquer une réaction de peur après avoir été associé à un stimulus aversif. Le conditionnement de la peur est devenu un modèle d’étude pertinent pour le TSPT, reflétant la manière dont les souvenirs traumatiques peuvent être formés et maintenus chez les individus affectés. Parallèlement, Michael Davis a contribué de manière significative à la compréhension des mécanismes de l’apprentissage de la peur et de la mémoire chez les animaux (Davis, 1992 ; Rothbaum & Davis, 2003). Il a mis en évidence les différences entre le conditionnement de peur et le réflexe de sursaut et étudié les rôles respectifs de l’amygdale et du noyau du lit de la strie terminale suggérant une différence entre la peur et l’anxiété (Davis, 1990). Il a également exploré les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la consolidation et l’extinction de la mémoire de la peur, soulignant l’importance des récepteurs NMDA et des voies de signalisation intracellulaire dans ces processus. Enfin, James McGaugh a ouvert la voie aux études sur la consolidation de la mémoire (McGaugh, 1989, 2015). Il a particulièrement étudié le rôle des systèmes de neuromodulation (Roozendaal et al., 2006 ; McGaugh, 2015), notamment ceux impliquant les catécholamines et les GC, dans la régulation de la mémoire de la peur. Ses travaux ont montré que ces neuromodulateurs influencent la consolidation et la récupération des souvenirs émotionnels en agissant sur des structures cérébrales clés, comme l’amygdale et l’hippocampe. Il a également montré que les GC exercent une action complexe avec des effets différents sur les mémoires en fonction des structures impliquées (amygdale, hippocampe) ou de la phase considérée (consolidation, récupération) (McGaugh, 2015).

L’ensemble de ces résultats était en parfaite adéquation avec les premières études d’imagerie cérébrale ayant identifié une activation anormale de l’amygdale chez les patients atteints de TSPT. Ces recherches ont largement contribué à établir une hypothèse reliant le TSPT à un apprentissage aversif trop efficace avec un rôle central de l’amygdale dans ces processus (Shalev et al., 1992 ; Armony & LeDoux, 1997 ; Rothbaum & Davis, 2003). Deux hypothèses principales ont alors émergé. La première suggère une hyperactivité de l’amygdale chez les individus souffrant de TSPT, entraînant un meilleur encodage, une meilleure consolidation et un maintien exagéré des souvenirs traumatiques qui mènent au développement de ce trouble psychiatrique spécifique (Labar et al., 1995, 1998). La seconde hypothèse proposait un fonctionnement normal du système de mémoire, mais que certains événements traumatiques sont d’une intensité telle qu’ils provoquent un apprentissage aversif extrêmement puissant, dépassant les capacités d’adaptation et de récupération des individus touchés, ce qui aboutit à un TSPT (Yehuda et al., 1997). Dans les deux scénarios, l’amygdale occupe une position centrale dans les processus cérébraux conduisant au TSPT (Phelps & Anderson, 1997). Cette vision a eu une influence considérable dans le domaine, en fournissant une impression de clarté et de compréhension totale du phénomène.

Troisième période : Le désenchantement – quand la triste réalité détruit les belles hypothèses

L’hypothèse selon laquelle l’amygdale était l’acteur majeur des dérèglements cérébraux associés au TSPT était séduisante, incitant ainsi à sa vérification immédiate à travers des expériences de conditionnement de peur chez les patients souffrant de TSPT, des victimes n’ayant pas développé de TSPT et des sujets contrôles. Cependant, les premières études se sont révélées décevantes. En effet, les expériences de conditionnement de peur réalisées chez les patients souffrant de TSPT ont abouti à des résultats contrastés et n’ont pas systématiquement montré de différence marquante par rapport aux mêmes conditionnements réalisés chez des patients ayant vécu des expériences traumatisantes mais n’ayant pas développé de TSPT, ou chez des sujets contrôles. Parallèlement, du côté de l’imagerie cérébrale, l’hyper-activation de l’amygdale a été observée dans d’autres pathologies sans lien évident avec le TPST, ce qui ajoutait un niveau supplémentaire de complexité et rendait caduque la piste de l’hyperactivation de l’amygdale comme seule responsable des troubles spécifiques du TPST.

L’hypothèse d’un stimulus traumatique hyper-efficient semblait initialement pertinente, puisqu’étayée par les premières études rétrospectives ayant parfois identifié un lien entre la sévérité du traumatisme et le développement du trouble. Cependant, les études prospectives conduites avec des patients recrutés dans les services d’urgence et suivis longitudinalement n’ont pas permis d’établir un lien systématique. L’hypothèse la plus probable est que, dans les études rétrospectives, les patients souffrant de TSPT réévaluent a posteriori la sévérité du traumatisme. De plus, cette hypothèse ne permettait pas d’expliquer l’hétérogénéité observée pour les mêmes traumatismes vécus tels que les attentats.

Après ces désillusions, les études ont continué en oscillant entre la recherche fondamentale chez le rongeur, qui a permis d’accumuler des connaissances sur l’apprentissage et la mémoire de la peur, et les études chez les patients souffrant de TSPT. Chaque processus observé lors de l’apprentissage et de la mémorisation dans les expériences de conditionnement de peur a alors été testé : problème de généralisation (réponse à un stimulus similaire, mais non identique au stimulus conditionné), problème d’extinction (disparition progressive de la réponse conditionnée après présentation du stimulus conditionné sans le renforcement aversif), etc. (Lissek & van Meurs, 2015). Là encore, les résultats ont été contrastés. Les protocoles d’extinction n’ont en effet pas montré de différence systématique chez les patients souffrant de TSPT par rapport aux victimes résilientes ou aux sujets contrôles. Dans la longue liste des hypothèses proposées, toutes ne postulent pas un apprentissage hyper-efficient. Par exemple, selon l’hypothèse du déficit d’apprentissage associatif (Seligman & Binik, 1977 ; Grillon, 2002), le TSPT ne serait pas un problème lié à un sur-apprentissage ou à une extinction inefficace, mais au contraire à un défaut d’apprentissage initial (Lissek & van Meurs, 2015). Cette incapacité à effectuer un apprentissage correct empêcherait l’individu d’apprendre avec suffisamment d’acuité les indices prédisant le danger, ne lui permettant pas de reconnaître l’état de sécurité en leur absence et provoquant donc un état d’anxiété chronique. Toutes ces hypothèses ne sont pas exclusives et pourraient coexister chez les mêmes sujets ou bien définir des sous-catégories de TSPT. Il pourrait même s’agir d’un problème sémantique : on peut définir l’extinction comme un apprentissage de la sécurité. En absence de mécanisme neurophysiologique, il est difficile de trancher.

En parallèle avec les hypothèses reliant le TSPT au cadre théorique du conditionnement pavlovien, un autre axe de recherche portant sur la régulation des émotions s’est développé (Gross, 1998). Bien que la peur soit une réaction normale, nous apprenons à la contrôler grâce à la régulation émotionnelle. En condition normale, cette régulation est efficace et nous permet de nous adapter à notre environnent. Le problème dans le TSPT pourrait donc ne pas résider dans la peur elle-même, mais dans une capacité déficiente à réguler les émotions. Selon ce cadre théorique, le problème ne proviendrait pas de l’encodage de la peur mais d’une influence diminuée des systèmes de contrôle top-down (systèmes de contrôles exécutifs ou de régulation) sur les structures limbiques impliquées dans les émotions. Au niveau cérébral, le centre d’intérêt s’est déplacé de l’amygdale aux structures qui la modulent comme le cortex préfrontal ou l’hippocampe. Il est intéressant de noter que les régions du cortex préfrontal, activées lors de la régulation émotionnelle (Ochsner et al., 2002, 2012), recouvrent partiellement celles activées lors des tâches de mémoire de travail et de sélection de la réponse (Miller & Cohen, 2001 ; Buhle et al., 2014 ; Kohn et al., 2014). Les déficits de régulation émotionnelle et l’implication d’autres structures de plus haut niveau permettent d’expliquer certains aspects du TSPT qui étaient difficilement compatibles avec un simple dérèglement de l’apprentissage de la peur. Cependant les symptômes tels que les intrusions et l’hypervigilance restent encore difficilement explicables par cette théorie, même si de nouvelles pistes ont été récemment proposées (Mary et al., 2020).

La recherche actuelle sur le TSPT

Considérés dans leur globalité, tous ces résultats montrent que l’amygdale, à elle seule, ne peut pas expliquer toute la physiopathologie du TSPT et que d’autres structures auxquelles elle est connectée, comme l’hippocampe ou le cortex préfrontal, sont également impliquées. Ces observations ont donc permis d’évoluer d’une ère centrée sur l’étude des structures cérébrales individuelles vers celle des réseaux, et ce, tant dans les recherches chez l’Homme que chez l’animal. Ainsi, les travaux de recherche menés par Gregory Quirk ont montré que le cortex préfrontal médian qui projette vers l’amygdale était capable d’en inhiber l’activité (Quirk et al., 2003). De plus, l’inhibition du cortex préfrontal infra-limbique ou de l’hippocampe ventral supprimait l’extinction ou plus précisément la mémoire de l’extinction (Milad & Quirk, 2002). Cela était compatible avec un contrôle top-down d’une structure de haut niveau sur les structures limbiques plus impliquées dans la génération des émotions. L’étude du rôle du cortex infra-limbique sur l’extinction de la mémoire publiée en 2002 a eu un impact considérable dans le domaine et a déjà été citée plus de 2000 fois.

Les avancées techniques dans la recherche sur les animaux permettent actuellement d’affiner ces recherches sur les réseaux avec un niveau de précision sans précédent, grâce à l’utilisation d’outils optogénétiques et chémogénétiques. Ces outils permettent de manipuler certaines voies anatomiques précises, voire des voies impliquant des sous-populations de neurones ayant des profils d’expression génique particuliers et d’étudier leur influence sur le comportement. Cependant, ce développement technologique s’accompagne parfois de remise en question. On constate en effet que toutes les méthodes d’inactivation n’ont pas les mêmes effets (Goshen et al., 2011). Le groupe de Gregory Quirk a tenté de reproduire ses propres résultats concernant le rôle du cortex préfrontal dans l’extinction en inhibant le cortex infra-limbique au moyen de l’optogénétique (au lieu des stimulations électriques utilisées dans la première étude) mais n’a pas réussi à reproduire ces effets (Do-Monte et al., 2015). La question est donc loin d’être complètement résolue.

En plus de ces problèmes méthodologiques, il est important de souligner que la plupart des études réalisées chez l’animal portent sur le conditionnement de peur avec des stimuli aversifs modérés. On peut se questionner sur les limites de ce type d’apprentissage pour étudier les processus impliqués dans le TSPT. En effet, le conditionnement pavlovien est un apprentissage parfaitement adaptatif. Il est important pour l’animal d’apprendre à éviter un son qui prédit la survenue d’un choc électrique, ce qui est tout à fait différent du TSPT qui est par définition dysfonctionnel. Par exemple disposer d’un modèle entraînant une généralisation des stimuli prédisant le choc n’est probablement pas suffisant pour pouvoir conclure à des symptômes de TSPT puisque l’étude des patients montre que celui-ci ne peut se résumer à un simple défaut de généralisation. De plus, les évènements traumatiques qui peuvent entraîner un TSPT surpassent de très loin en sévérité les chocs électriques utilisés chez l’animal dans les protocoles de conditionnement de peur. Si une avancée dans les traitements du TSPT chez l’Homme passe par la découverte de nouvelles pistes thérapeutiques fondées sur de nouveaux mécanismes neurophysiologiques, il semble pertinent d’étudier directement le TSPT chez l’animal et non indirectement par l’apprentissage et la mémoire de la peur avec les tâches de conditionnement pavlovien.

Se poser la question de savoir si l’on peut étudier le TSPT directement chez l’animal fait écho aux premières interrogations soulevées lors de l’inclusion de ce syndrome comme entité nosographique unique au sein du DSM-III. En effet, à l’époque, certains auteurs ont émis des réserves quant à la possibilité d’étudier cette pathologie chez l’animal. L’ensemble des études portant sur le TSPT a montré qu’il se développe après une situation impliquant la mort d’individus ou une menace de mort, que l’on en soit la victime ou le témoin. Certains psychologues et philosophes en ont conclu que le TSPT est spécifique à l’être humain, car il confronte l’individu à sa propre finitude. Cette controverse ne se limite pas au TSPT puisque certains chercheurs dont Joseph LeDoux considèrent que la peur elle-même ne pourrait être étudiée que chez l’Homme, un positionnement contredit par d’autres chercheurs comme Michael Fanselow (LeDoux & Pine, 2016 ; Fanselow & Pennington, 2017 ; Pine & LeDoux, 2017).

Sans entrer dans des considérations philosophiques, il est maintenant bien établi que l’état de stress post-traumatique n’est pas absent du règne animal. Les animaux dans la vie sauvage sont largement exposés à des événements comparables à ceux entraînant un TSPT chez l’Homme (Zanette & Clinchy, 2020). Jusqu’à 32 % des girafes femelles adultes dans le Serengeti portent des cicatrices d’attaques de lions, 25 % des marsouins communs dans le sud de la mer du Nord présentent des marques de griffes et de morsures de phoques gris, et 100 % des raies manta dans certaines eaux africaines arborent de multiples blessures de morsures de requins. Mais, fait encore plus frappant, des comportements proches du TSPT ont été observés chez l’animal sauvage en liberté. Par exemple, les éléphants du Parc National de Gorongosa ont été tellement braconnés pendant la guerre civile au Mozambique que les survivants manifestent des comportements similaires au TSPT avec par exemple une hyper-agressivité (Bradshaw et al., 2005 ; Shannon et al., 2013 ; Gaynor et al., 2018). Une autre question est de savoir si ce trouble peut être reproduit en conditions expérimentales contrôlées et si les modèles animaux peuvent être utilisés pour découvrir de nouveaux traitements efficaces chez l’Homme. En recherche biologique, un bon modèle animal doit entraîner l’apparition d’un effet mesurable objectivement. Il doit être associé à une faible variabilité intra-individuelle et une faible variabilité interindividuelle des mesures, ceci pour augmenter la puissance statistique de l’étude et pouvoir étudier des processus neurobiologiques précis. Il faut une bonne reproductibilité du phénomène dans des conditions similaires. Et finalement, il doit être compatible avec les contraintes de la recherche expérimentale. Lorsqu’il s’agit d’un modèle de pathologie humaine, il doit de plus respecter plusieurs autres critères de validité. Selon Paul Willner (1984), trois critères principaux déterminent la validité d’un modèle animal de pathologie humaine : 1) La validité prédictive : le modèle doit identifier correctement les traitements divers sans erreurs d’omission ou de commission, et la puissance du modèle doit être corrélée à la puissance clinique ; 2) La validité d’apparence : le modèle doit évaluer si les effets ressemblent à ceux de la pathologie humaine ; les caractéristiques non observées cliniquement ne doivent pas être présentes dans le modèle ; et enfin, 3) La validité de construction : le modèle doit permettre une interprétation univoque du comportement et des caractéristiques modélisées, être homologue et posséder une relation empirique et théorique établie avec la pathologie humaine. Une excellente revue des critères de validité d’un modèle animal a été publiée par Catherine Belzung & Maël Lemoine (2011).

La présente revue n’a pas pour objectif de revenir sur ces critères, mais d’illustrer certaines problématiques spécifiques au stress post-traumatique. Le principal problème est lié à la variabilité observée dans le développement des troubles chez l’Homme qui n’apparaissent que chez 20 à 40 % des personnes potentiellement concernées. Il faut donc trouver un équilibre étroit entre la pertinence biologique du modèle et sa capacité à être utilisé pour pouvoir identifier des mécanismes neurophysiologiques. Des études ont cependant montré qu’il était possible de mettre au point des modèles animaux de TSPT et une excellente revue a évalué les différents critères de validité, spécifiquement pour les modèles de TSPT (Deslauriers et al., 2018). Ces modèles impliquent des conditions expérimentales extrêmes, très souvent sur des temps longs, avec administration de chocs (inévitables et/ou imprévisibles) ou bien une exposition à un prédateur (ou des stimuli sensoriels associés à des prédateurs). D’autres protocoles encore plus sévères impliquent plusieurs stress successifs. Par exemple, le stress variable imprévisible (Unpredictable Variable Stress, UVS en anglais) implique des stress intenses différents chaque jour sur une durée allant de 1 à 8 semaines. Cependant, même si ce protocole possède de très nombreux avantages, et notamment un aspect très prédictif de l’efficacité des traitements chez l’Homme, il est beaucoup trop variable et implique beaucoup trop de stress différents pour pouvoir apporter des informations pertinentes sur les mécanismes neurophysiologiques associés au TSPT (Deslauriers et al., 2018). L’exposition au prédateur est un des paradigmes les plus fréquemment utilisés car il représente un événement mettant la vie en danger et induit des effets durables similaires à ceux observés chez les humains. Ce protocole est de plus particulièrement pertinent pour le TSPT puisque des troubles se développent dans 50 % des cas pour les souches de rat Lewis, dans 20 % des cas pour les Sprague Dawley et dans 10 % des cas pour les souches de rat Fisher (Cohen et al., 2006). L’autre modèle également bien validé est le protocole de Stress Prolongé Unique (ou SPS en anglais, pour Single Prolonged Stress) qui comprend trois protocoles de stress successifs : 2 heures d’immobilisation forcée suivies de 20 minutes de nage forcée, puis une perte de conscience par exposition au diéthyl éther (Yamamoto et al., 2009). Ce modèle entraîne une réaction exacerbée de peur qui persiste à très long terme. De façon intéressante, il y a une période d’incubation après le SPS pour que les symptômes se développent. Cette période d’incubation est également observée chez les patients qui vont développer un TSPT. Le stress provoque une augmentation des sursauts induits par des sons, rappelant les symptômes d’hypervigilance. Enfin l’administration d’ISRS, qui est un des traitements préconisés chez l’Homme, montre un effet bénéfique sur les symptômes. Un des arguments les plus forts pour justifier la pertinence de l’utilisation de modèles de TSPT chez l’animal est la perturbation de l’axe HPA et la surprenante diminution des GC dans le TSPT chez l’Homme. L’administration de corticoïdes est même utilisée comme traitement et son administration a eu des effets bénéfiques sur les patients souffrant de TSPT (Schelling et al., 2004). Une des forces des modèles de TSPT, comme par exemple le SPS, est justement de reproduire ces dérèglements physiologiques. Il induit en effet une activation de l’axe HPA avec une augmentation de la sensibilité des récepteurs des GC et un renforcement du feedback négatif sur la sécrétion des GC. Le modèle par exposition aux prédateurs est lui aussi associé à un dérèglement de l’axe HPA. Dans ce modèle, les rats Fisher, qui ne présentent que 10 % de « chances » de développer un comportement analogue au TSPT (cf. ci-dessus), ont une très forte augmentation de leur niveau de corticostérone, tandis que cette augmentation n’est pas présente chez les rats Lewis qui ont une probabilité de 50 % de développer les troubles (Cohen et al., 2006). Les auteurs ont également montré que cette susceptibilité pouvait être prévenue par l’administration de corticostérone aux rats avant l’exposition au stress (Cohen et al., 2006). Ces résultats suggèrent qu’une réponse atténuée de l’axe HPA au stress pourrait jouer un rôle causal dans le TSPT.

Le contraire est observé dans le cadre du conditionnement pavlovien. Dans ce processus d’apprentissage, un choc prédit par un son (version indicée) ou par un contexte spatial (version contextuelle) est systématiquement associé à une forte augmentation de corticostérone. De plus, les travaux de James McGaugh ont montré de façon explicite l’influence importante des GC dans l’apprentissage et les processus de mémorisation avec des effets complexes : ils stimulent la consolidation de la mémoire tout en perturbant la récupération de la trace mnésique (McGaugh, 2015).

Des résultats plus récents ont montré que l’infusion de GC dans l’hippocampe après un conditionnement de peur entraînait des déficits de mémoire similaires à ceux observés dans le TSPT et modifiait le circuit hippocampe-amygdale. Les souris deviennent alors incapables d’identifier le contexte leur permettant d’anticiper la menace et manifestent des réponses de peur en présence d’un indice discret qui, dans des conditions normales, n’est pas associé à la menace. Cette observation est très proche des questionnements concernant les rôles respectifs de la mémoire explicite et implicite dans le TSPT, ainsi que de l’importance du contexte dans l’identification des indices liés à la situation traumatisante. Les auteurs ont donc suggéré que l’administration de corticostérone lors d’un conditionnement pavlovien pourrait entraîner un comportement proche des ceux observés dans le TSPT. Malgré l’élégance de l’étude, établir un lien avec le TSPT demeure une tâche ardue. Nous nous heurtons ici aux limites des critères de validité de construction qui reposent sur l’existence d’étiologies identiques entre le phénomène humain et le modèle animal. Cette validité est difficile à vérifier car les causes du TSPT restent largement méconnues, l’objectif du modèle animal étant justement de les déterminer. Alors que certains troubles, tels que la dépression, sont associés à une élévation chronique de GC, le TSPT se caractérise plutôt par un état d’hypocorticisme. Le TSPT représente donc une situation extrêmement atypique, marquée par une déconnexion entre la réponse adrénergique (augmentation claire des taux plasmatiques de noradrénaline chez les victimes) et la réponse des hormones de stress (le cortisol sanguin étant diminué dans la plupart des études). Cette considération doit impérativement être prise en compte dans les études animales ayant pour objectif d’étudier le TSPT.

Bien que les modèles animaux de TSPT offrent des avantages indéniables et présentent une pertinence significative pour l’étude de ce trouble, leur utilisation demeure marginale. Les études mentionnant le TSPT restent en grande partie basées sur le cadre théorique de la mémoire de la peur. Il ne s’agit pas de critiquer ces études qui ont grandement contribué à la compréhension des troubles mentaux liés au stress mais plutôt de souligner la difficulté d’utiliser les modèles animaux de TSPT, obstacles dus à des contraintes non purement scientifiques qui méritent d’être prises en considération. Le recours au conditionnement pavlovien dans l’étude du TSPT plutôt qu’à des modèles animaux mimant explicitement le trouble peut s’expliquer par plusieurs raisons. Tout d’abord, l’utilisation de modèles animaux de TSPT pose d’importants problèmes éthiques en raison de la sévérité des procédures nécessaires. L’application de procédures moins sévères, bien que liées au TSPT de manière indirecte, peut se justifier d’un point de vue éthique. Cependant, certains processus potentiellement cruciaux risquent d’échapper à la recherche expérimentale. Il s’agit là d’une décision plus politique plus scientifique. Le problème éthique n’est pas le seul obstacle à l’utilisation des modèles de TSPT. Les contraintes liées à l’évaluation de la production scientifique des chercheurs pèsent lourdement sur leurs choix méthodologiques. Un chercheur est principalement évalué sur sa production scientifique regroupant le nombre d’articles et le prestige des revues dans lesquels ils sont publiés. Les études sur le TSPT, de par leur longueur et leur coût, sont intrinsèquement moins rentables en termes de production. De plus, la publication dans des revues scientifiques prestigieuses repose souvent sur la clarté du récit et la précision des mécanismes, nécessitant l’usage de techniques de pointe (électrophysiologie, imagerie calcique, opto/chémogénétique, etc.). Ces techniques sont si complexes qu’elles ne peuvent pas être appliquées sur des grandes cohortes d’animaux. Cela est presque incompatible avec une étude sur un modèle de TSPT, qui induirait un stress chez seulement une fraction (20 %) des animaux et nécessiterait des périodes de suivi extrêmement longues. Enfin, la durée standard d’une thèse doctorale en France est de trois ans, avec une possible extension d’un an, mais les financements pour cette extension sont très rares. Mener une étude sur le TSPT en trois ans tout en assurant aux étudiants une bonne production scientifique (qui sera importante pour la suite de leur carrière) est un véritable défi. Cette limite de temps pour le doctorat n’est pas forcément une contrainte pour tous les domaines. Il est tout à fait possible de réaliser une thèse en trois ans en mathématiques, mais c’est beaucoup plus difficile dans les sciences expérimentales et presque impossible dans certains domaines, tels que les études en électrophysiologie comportementale ou les études sur des modèles animaux de TSPT. En d’autres termes, tout le système pousse le chercheur à ne pas réaliser de telles expériences. Toutes ces observations montrent que les contraintes importantes qui pèsent sur les recherches. Selon les domaines d’études, il peut y avoir un écart considérable entre la recherche qui se publie bien et la recherche qui va faire avancer les traitements dans les pathologies. Il est donc important de prendre en compte ces contraintes et d’en étudier les limites si l’on veut développer une recherche pertinente sur une question de santé publique comme le TSPT.

Les défis de la recherche sur des modèles animaux

L’emploi de modèles plus pertinents de TSPT permettrait une meilleure compréhension des mécanismes neurophysiologiques mis en jeu dans cette pathologie, offrant ainsi la possibilité de proposer des nouveaux traitements, qu’ils soient pharmacologiques, fondés sur des stimulations cérébrales ou des interfaces cerveau-machines. Cependant, comme nous l’avons observé, les traitements utilisés chez l’Homme ne se limitent pas à ces approches. De nombreuses psychothérapies ont obtenu des résultats encourageants, bien que leurs mécanismes d’action restent en grande partie inconnus. Il serait donc important d’apporter des informations sur les mécanismes neurophysiologiques permettant d’expliquer ces effets positifs voire de les améliorer. Un autre défi des études du TSPT chez l’animal est d’aborder l’ensemble de ses symptômes, tels que les ruminations, et d’en expliquer les mécanismes.

Comment expliquer l’efficacité de la méditation et le lien avec la réaction corporelle ?

De nombreuses psychothérapies utilisées dans le cadre du TSPT reposent sur la méditation et sur des techniques de respiration. Par défaut, on a longtemps pensé que leurs effets étaient dus à une action périphérique apaisante sur le corps. Cependant, une étude que nous avons récemment réalisée suggère, qu’au contraire, la respiration pourrait influencer directement les oscillations cérébrales, et donc que son effet bénéfique sur l’anxiété pourrait s’expliquer par une action directe sur le cerveau (Bagur, 2019 ; Bagur et al., 2021).

De nombreuses études ont montré que les neurones centraux, et notamment ceux du cortex préfrontal, voient leur activité modulée par la respiration (Bagur & Benchenane, 2018). Ils sont actifs à certaines phases de la respiration et cessent d’émettre des potentiels d’action à d’autres phases, ce qui n’est pas si surprenant en réalité. En effet, les récepteurs olfactifs présents dans la cavité nasale sont sensibles non seulement aux molécules odorantes, mais aussi à la simple pression de l’air (Grosmaitre et al., 2007). Ainsi, à chaque inspiration, ces récepteurs vont être activés et entraîner une excitation qui se propagera par le nerf olfactif jusqu’au bulbe olfactif et ensuite au reste du cerveau. En étudiant ce phénomène, nous avons analysé la réponse des souris à des stimuli aversifs lors d’expériences de conditionnement de peur au cours desquelles les animaux apprennent à prédire l’occurrence d’une stimulation aversive après la présentation d’un son. Après un apprentissage très court, la présentation du son seule déclenche chez les souris un comportement très stéréotypé d’immobilité tonique que l’on appelle « freezing ». Cette réaction est une adaptation comportementale des animaux, acquise au cours de l’évolution, car la plupart des prédateurs sont sensibles au mouvement.

Dans cette étude, nous ne nous sommes pas intéressés à l’apprentissage de la peur proprement dit comme dans les études citées précédemment, mais nous avons analysé la réaction corporelle des souris pendant les périodes de peur, et plus précisément leur rythme respiratoire (Bagur et al., 2021). Nous avons noté en particulier que les souris se mettent à respirer de façon très régulière à une fréquence de 4 Hz pendant le freezing lié à la peur. Nous avons également montré que ce rythme respiratoire à 4 Hz joue un rôle causal dans le comportement de peur, car l’ablation du bulbe olfactif et la perturbation par optogénétique de cette même structure ont entraîné une réduction significative des niveaux de freezing chez les souris.

En examinant les mécanismes par lesquels la respiration pouvait affecter le cerveau, nous avons découvert que la respiration à 4 Hz entraînait une oscillation dans le bulbe olfactif qui, à son tour, déclenchait une oscillation de l’activité neuronale dans le CPF. Cet effet d’oscillations à 4 Hz liées à la respiration a pour conséquence de stabiliser, ou « figer », l’état du réseau neuronal du CPF, l’empêchant de changer d’état. Au niveau comportemental, nous avons pu montrer que cette oscillation à 4 Hz et cet état figé du CPF étaient responsables du maintien du freezing mais pas de son initiation. Pour résumer, s’il peut sembler paradoxal que la respiration puisse agir sur l’expression d’états de peur, nous avons pourtant montré que, chez la souris, les oscillations cérébrales liées à la respiration pendant la peur modulaient l’activité du CPF régulant le maintien dans cet état émotionnel.

La boucle de rétroaction cerveau-corps pour l’émotion, décrite précédemment, aide à fournir des informations précieuses pour résoudre la controverse entre les théories de James-Lange et de Cannon-Bard sur l’origine des émotions. Selon la théorie de James-Lange, quand nous voyons par exemple un ours, notre corps réagit et c’est en percevant cette réaction physiologique que nous prenons conscience d’avoir peur. Pour Cannon-Bard, au contraire, nous voyons l’ours, nous avons peur et les réactions corporelles suivent pour adapter notre organisme à réagir à la situation. Nos observations suggèrent que la peur serait initiée par un mécanisme qui implique probablement l’amygdale et qui est indépendant de la rétroaction corporelle, ce qui est compatible avec la vision de Cannon-Bard. Cependant, notre étude indique aussi que la peur serait maintenue grâce à un mécanisme de rétroaction dépendant de la respiration et de l’activité neuronale dans le CPF, une séquence qui se rapproche de la théorie de James-Lang. Ces résultats permettent donc de réconcilier les deux théories, en proposant que l’initiation de la peur et son maintien pourraient être gouvernés par deux systèmes distincts.

L’existence de ces deux systèmes distincts de contrôle de la peur n’est pas sans rappeler d’autres situations communément rencontrées. Il est en effet fréquent d’observer chez les bébés ou les enfants qu’ils commencent à pleurer pour une raison particulière et continuent à pleurer parce qu’ils pleuraient auparavant. L’initiation de la peur (la raison initiale des pleurs) déclenche le processus, tandis que le maintien de la peur (la persistance des pleurs) est alimenté par la rétroaction corporelle qui influence les oscillations cérébrales et notamment le CPF. Cette fonction du CPF dans le maintien de la peur, plutôt que dans son initiation, est cohérente avec d’autres fonctions bien connues du CPF, telles que le contrôle inhibiteur top-down, le maintien d’informations en mémoire de travail ou encore les processus de prise de décision liés au maintien ou au changement de stratégie. Par exemple, les patients atteints de lésions du lobe frontal ont tendance à ne pas s’adapter à de nouvelles situations et à persister dans la même stratégie. Le rôle du CPF dans le maintien de la stratégie pourrait être similaire à celui de la persistance de la peur observée dans notre étude ou encore à celui de la conservation d’informations en mémoire de travail qui est une des fonctions importantes du CPF.

La compréhension des deux systèmes distincts pour la peur – l’initiation et le maintien – ainsi que du rôle des rétroactions des oscillations du CPF liées à la respiration dans la persistance de l’émotion de peur offre de nouvelles perspectives pour la recherche sur les troubles anxieux et le stress post-traumatique. En ciblant spécifiquement les mécanismes qui sous-tendent le maintien de la peur, les chercheurs et les cliniciens pourraient développer des interventions plus efficaces et personnalisées pour les personnes aux prises avec ces défis émotionnels. Des approches telles que la méditation, le yoga et les exercices de respiration pourraient ainsi être adaptées et proposées de manière ciblée, aux moments opportuns où il est nécessaire de modifier les états mentaux, dans le cadre des traitements des troubles anxieux et du stress post-traumatique, en complément des traitements médicamenteux.

Comment étudier les ruminations chez l’animal ?

Les ruminations dans le TSPT font référence à des pensées involontaires associées à une tendance persistante à revivre, à se remémorer et à analyser de manière répétitive les événements traumatiques passés. L’étude des ruminations dans le TSPT représente un défi majeur, notamment pour les études réalisées chez des rongeurs. Comment peut-on identifier les moments où une souris repense à des expériences traumatiques ? Une réponse à cette question pourrait venir des études sur le sommeil. Dans les années 1990, les chercheurs ont commencé à étudier les mécanismes de la consolidation de la mémoire pendant le sommeil en enregistrant l’activité de grands ensembles de neurones chez le rongeur libre de ses mouvements. Ils ont ainsi montré que les animaux rejouaient les expériences de l’éveil dans le sommeil qui suivait l’apprentissage et que ces réactivations agissaient comme les répétitions lors d’un apprentissage classique. Ces réactivations ont été mises en évidence grâce à l’analyse de l’activité neuronale : on a observé une activité similaire lors de l’apprentissage et pendant le sommeil. Nos propres recherches ont montré que la suppression de ces périodes de réactivation pendant le sommeil perturbait l’apprentissage (Girardeau et al., 2009) et que l’on pouvait utiliser ces réactivations du sommeil pour créer un apprentissage fictif à l’aide d’une interface cerveau-machine (de Lavilléon et al., 2015). Ces réactivations, qui sont principalement observées pendant le sommeil, jouent un rôle crucial dans la consolidation de la mémoire. Cependant, elles ont également été détectées pendant l’éveil, lorsque l’animal est immobile, et ont été impliquées dans les processus de prise de décision et de simulation d’actions pour en évaluer leurs conséquences. Ces réactivations de l’éveil liées à des expériences aversives pourraient dans ce sens être comparables aux ruminations chez l’Homme.

Dans cette optique, nous avons développé une tâche d’apprentissage utilisant un labyrinthe en forme de U, où l’animal reçoit un choc électrique dans l’une des deux extrémités (Bagur, 2019 ; Bryzgalov, 2021). Cette tâche comportementale présente un intérêt particulier. En effet, contrairement au conditionnement de peur classique qui est réalisé dans un environnement clos d’où l’animal ne peut s’échapper et où seul le freezing est observé, cette tâche permet de mettre en évidence tout le spectre des réactions de défense de l’animal, allant du freezing à la fuite, des comportements d’évaluation du risque à l’évitement de la zone dangereuse.

Dans cette tâche, nous avons tout d’abord observé une réaction de peur et un comportement de freezing à l’endroit où l’animal recevait les chocs, ce qui peut être assimilé à des crises de panique chez l’Homme. De manière intéressante, ce comportement de freezing dans le bras du labyrinthe où l’animal subissait les chocs était atténué par l’administration d’un panicolytique (fluoxétine en administration chronique), couramment prescrit aux patients atteints de TSPT (Bagur, 2019). Cependant, de manière plus surprenante, nous avons également constaté un autre comportement de freezing à l’autre extrémité du labyrinthe, dans une zone pourtant sécurisée où l’animal n’avait reçu aucun choc. Ce freezing est associé à une réaction corporelle différente en termes de respiration et d’activité cardiaque. Grâce à l’analyse de l’activité neuronale, nous avons également détecté des réactivations neuronales correspondant à l’activité observée lorsque l’animal recevait les chocs. En d’autres termes, l’animal revivait l’expérience traumatisante. Bien sûr, nous avons ici les mêmes limites que celles décrites précédemment, puisqu’il s’agit ici d’un apprentissage parfaitement adaptatif : éviter une zone dangereuse. Néanmoins, nos résultats montrent que nous disposons désormais des moyens techniques pour étudier les ruminations chez l’animal.

Dans notre expérience, nous avons également démontré que des réactivations neuronales pouvaient être observées pendant le sommeil après un apprentissage aversif (Bryzgalov, 2021). Ces résultats sont en accord avec les réactivations observées dans la voie hippocampe-amygdale chez le rat (Girardeau et al., 2017). De façon plus intéressante encore, nous avons constaté que la présence des réactivations pendant le sommeil après l’apprentissage aversif était positivement corrélée à l’évitement de la zone où les chocs étaient administrés lors de l’exploration qui suivait la période de sommeil. Cela suggère que les réactivations du sommeil jouent un rôle crucial dans l’optimisation du comportement et dans l’évitement de la zone associée aux chocs. Ces résultats démontrent donc également l’importance des réactivations du sommeil dans l’apprentissage aversif et soulignent la pertinence de prendre en compte les perturbations du sommeil dans les traitements des troubles anxieux.

Dans leur ensemble, ces résultats montrent que les techniques d’électrophysiologie utilisées chez les animaux lors d’études comportementales peuvent constituer un outil précieux pour la compréhension des processus neuronaux associés aux troubles mentaux. En effet, dans la plupart des tâches comportementales menées chez le rongeur, la seule variable accessible est son comportement. Cependant, grâce à l’utilisation de méthodes mathématiques permettant de décoder l’activité neuronale, nous avons désormais accès aux représentations mentales de l’animal. Cela nous permet de déterminer quand il revit des expériences précises. Cette avancée ouvre la voie à des recherches futures sur de nombreux processus observés dans les troubles mentaux notamment les ruminations caractéristiques du TSPT. Elle nous permettra d’étudier de manière approfondie les mécanismes sous-jacents à ces ruminations, en identifiant les déclencheurs spécifiques, afin de développer des stratégies thérapeutiques visant à les bloquer.

Conclusion

En parcourant l’histoire de la recherche sur le TSPT, nous constatons que les modèles animaux ont joué un rôle central dès les premières étapes de l’étude de ce trouble. Ils ont fourni un cadre théorique extrêmement prolifique fondé sur l’apprentissage et la mémoire de la peur en lien avec le conditionnement pavlovien. Ils ont introduit la plupart des concepts utilisés dans les études cliniques visant à trouver un traitement du TSPT, avec pour objectif d’améliorer la qualité de vie des patients. Il est également important de développer l’utilisation d’un modèle de TPST chez l’animal qui est bien plus proche de la physiopathologie du trouble observé chez l’Homme que ne l’est le conditionnement pavlovien classique. En effet, malgré les avancées, les traitements actuels ne sont pas encore aussi efficaces qu’espéré. Par conséquent, il est nécessaire de poursuivre le développement de nos connaissances sur cette pathologie, car il est fort probable qu’une avancée dans les traitements du TSPT chez l’Homme nécessite la découverte de nouvelles pistes thérapeutiques fondées sur de nouveaux mécanismes neurophysiologiques.

En ce sens, les techniques d’électrophysiologie utilisées chez le rongeur en comportement associées aux méthodes avancées de traitement du signal permettant de décoder les représentations seront un outil crucial pour la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces approches pourraient également permettre d’étudier spécifiquement les ruminations et d’essayer d’en limiter les effets néfastes. De plus, elles devraient nous aider à mieux comprendre les processus impliqués dans les thérapies fondées sur les méthodes de respiration et potentiellement à améliorer leur efficacité.

Remerciements

Je remercie Francis Eustache, Thierry Gallopin, Sophie Bagur et Baptiste Mahéo pour leur relecture et leurs commentaires sur cet article. Je remercie également Michel Hamon pour ses commentaires et ses relectures attentives. Ce travail a été soutenu par l’ERC consolidator grant (Grant/Award Number : ERC-CoG-726169-MNEMOSYNE), par la Fondation pour la Recherche sur le Cerveau (AP FRC 2016), par l’Agence Nationale de la Recherche (audiodream ANR-22-CE37-0013-02), le ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche et la Fondation pour la Recherche Médicale (FDT20140930842). Ce travail a également été soutenu par l’université PSL et le labex Memolife dans le cadre du programme Investissements d’Avenir lancé par le gouvernement français et mis en œuvre par l’ANR (ANR-10-LABX-54 MEMO LIFE et ANR-11-IDEX-0001-02 PSL* Research University).

Références