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Accueil Tous les numéros Volume 218 / Numéro 1-2 (2024) Biologie Aujourd’hui, 218 1-2 (2024) 33-39 Full HTML
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Issue
Biologie Aujourd’hui
Volume 218, Number 1-2, 2024
Page(s) 33 - 39
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2024004
Published online 15 juillet 2024

© Société de Biologie, 2024

Introduction

Les maladies inflammatoires chroniques sont très variées et chacune d’entre elles est caractérisée par un environnement cytokinique prédominant. La découverte progressive des cytokines a permis d’affiner cette caractérisation et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués. L’interleukine (IL)-17 a été découverte au travers de ses effets biologiques sur les synoviocytes, modèle d’étude privilégié de la polyarthrite rhumatoïde. L’IL-17 a, par la suite, été renommée IL-17A lorsque cinq autres membres sont venus compléter la famille de l’IL-17 (IL-17B à IL-17F), avec notamment l’IL-17F. Le rhumatisme psoriasique et le psoriasis ont bénéficié de la mise en évidence de l’IL-17A et de l’IL-17F, devenues des cibles thérapeutiques privilégiées car particulièrement efficaces. Ce cheminement, depuis la découverte de ces cytokines vers une application thérapeutique quelques années plus tard, illustre le concept de médecine translationnelle. Cette démarche permet également de résoudre un certain nombre de questions qui restaient en suspens, telle que l’efficacité modeste des inhibiteurs de ces cytokines dans la polyarthrite rhumatoïde ou dans certaines formes de spondylarthrite.

Découverte de l’interleukine-17 devenue IL-17A

C’est en 1993 qu’a été identifiée pour la première fois l’IL-17 sous le nom de CTLA8. Trois ans plus tard, la mise en évidence de l’activité biologique de cette cytokine a été réalisée à partir de synoviocytes de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Lorsque ces derniers étaient traités par IL-17, apparaissait une production accrue d’IL-6 et d’IL-8, cytokine et chimiokine clés dans la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde et de l’inflammation en général (Fossiez et al., 1996). L’inhibition de l’IL-17 permettait de réduire la production d’IL-6 par des fragments de synoviale de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (Chabaud et al., 1999). C’est cette constatation qui a conduit au développement ultérieur d’un test fonctionnel : le dosage l’IL-17A bioactive (Ndongo-Thiam & Miossec, 2015 ; Robert et al., 2020a).

L’environnement cytokinique dans lequel se trouve l’IL-17 module sa fonction, puisqu’il existe une synergie d’action entre l’IL-17, le TNF et l’IL-1. A été notamment décrite une production accrue de la chimiokine CCL-20 par les synoviocytes en présence d’IL-17 + TNF ou d’IL-17 + TNF + IL-1. CCL-20 joue un rôle dans la migration des cellules dendritiques immatures et des lymphocytes T CD4 de type Th17, principales cellules sécrétrices d’IL-17 (Chabaud et al., 2001). Il existe d’autres régulateurs de la fonction de l’IL-17, tels que l’interféron gamma, les auto-anticorps anti-IL-17 ou le récepteur soluble de l’IL-17 (Robert & Miossec, 2018).

Outre ses effets sur les synoviocytes, l’IL-17 agit sur de nombreux types cellulaires avec des conséquences variées tant au niveau local que systémique (Figure 1), qui dépendent également des interactions cellulaires (Miossec & Kolls, 2012). Ainsi, le traitement d’ostéoblastes in vitro par IL-17 et le TNF promeut la formation osseuse (Osta et al., 2014) alors que le même traitement appliqué sur le tissu osseux complet favorise sa destruction. Ces effets opposés permettent d’expliquer les différences de remodelage osseux entre polyarthrite rhumatoïde et spondylarthrite (Osta et al., 2015). De plus, l’IL-17 agit également sur les chondrocytes en induisant la dégradation du tissu cartilagineux via la production de matrix métalloprotéinases (Robert & Miossec, 2018). Cette destruction cartilagineuse et osseuse est caractéristique de ce que l’on observe au cours de la polyarthrite rhumatoïde.

À l’instar d’un certain nombre de pathologies inflammatoires, la polyarthrite rhumatoïde est en outre associée à un risque accru de maladies cardiovasculaires, indépendamment des facteurs de risque traditionnels (Robert et al., 2020b). Afin de comprendre ce constat clinique puis de réduire le fardeau représenté par les maladies inflammatoires, le lien a été fait entre une production locale d’IL-17 et son action systémique sur les vaisseaux. À travers l’étude des cellules endothéliales, il a été démontré que l’IL-17 et le TNF favorisent la thrombose via leurs effets sur l’agrégation plaquettaire et le facteur tissulaire de la coagulation (Figure 1) (Hot et al., 2012). Les statines sont capables d’inhiber ce phénotype in vitro (Hot et al., 2013). En outre, la production de la protéine C réactive par les hépatocytes est augmentée en présence d’IL-17 et de TNF, via la voie de l’IL-6, et sa concentration est également associée au risque cardiovasculaire (Beringer & Miossec, 2019 ; Beringer et al., 2019).

Si la polyarthrite rhumatoïde est la pathologie dans laquelle le rôle de l’IL-17 a été caractérisé en premier, le psoriasis a également bénéficié d’études in vitro. En effet, l’IL-17 augmente la production de cytokines et de chimiokines par les fibroblastes cutanés et les kératinocytes, conduisant à une hyperprolifération des kératinocytes et à une inflammation. Il existe là encore une synergie d’action entre l’IL-17 et le TNF qui favorisent la production d’IL-23 par les kératinocytes, permettant en retour le maintien de la différenciation des lymphocytes T CD4 de type Th17 (Ehst et al., 2021). Enfin, l’IL-17 agit sur les cellules dendritiques et les macrophages, qui sécrètent ensuite des molécules pro-inflammatoires (Miossec & Kolls, 2012). La figure 1 résume cette multiplicité d’effets sur différents types cellulaires.

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Principaux effets biologiques de l’interleukine (IL)-17A. L’IL-17A est essentiellement produite par les lymphocytes T CD4 de type Th17. Cette cytokine agit sur de nombreux types cellulaires, allant des synoviocytes aux fibroblastes de peau. L’IL-17A ± TNF induit la sécrétion de médiateurs pro-inflammatoires qui favorisent la destruction cartilagineuse caractéristique de la polyarthrite rhumatoïde. Sur ostéoblastes isolés, l’IL-17A ± TNF promeut la formation osseuse en augmentant l’activité des phosphatases alcalines telle qu’on l’observe dans la spondylarthrite axiale. À l’inverse, en présence d’ostéoblastes et d’ostéoclastes, l’IL-17A ± TNF favorise la destruction osseuse via la sécrétion de RANKL, caractéristique de la polyarthrite rhumatoïde ou du rhumatisme psoriasique. L’IL-17A induit aussi une hyperprolifération des cellules épithéliales impliquées dans la physiopathologie du psoriasis et participe à l’augmentation du risque cardiovasculaire de par son effet sur les cellules endothéliales. Elle agit aussi sur les cellules dendritiques et les macrophages qui relarguent à leur tour des médiateurs pro-inflammatoires. Créée à l’aide de BioRender.com.

Découverte de l’interleukine-17F

L’IL-17F a été décrite après l’IL-17A et partage avec cette dernière une structure assez similaire avec 50 % d’homologie. L’IL-17F peut être sécrétée sous la forme d’homodimères ou d’hétérodimères avec l’IL-17A. L’IL-17F a également un rôle pro-inflammatoire mais globalement moindre que l’IL-17A (Hot & Miossec, 2011). Ces deux cytokines partagent le même récepteur composé de deux chaînes : l’IL-17RA et l’IL-17RC (Toy et al., 2006). La liaison de l’IL-17A et/ou F à ce récepteur entraîne l’activation de la voie NFκB qui induit la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires (Robert & Miossec, 2018).

À l’instar de l’IL-17A, une synergie d’action existe entre l’IL-17F et le TNF sur la production d’IL-6 par les synoviocytes. Cette synergie est médiée par un des récepteurs du TNF, TNFRII, dont l’expression est augmentée par l’IL-17A et/ou F (Zrioual et al., 2009), accroissant en cascade la réponse au TNF.

Similarités et différences entre IL-17A et IL-17F

L’IL-17A et l’IL-17F ont des effets relativement similaires, qui peuvent toutefois varier selon le type cellulaire ou le tissu considéré (Figure 2). Dans les paragraphes suivants, nous décrirons d’abord les résultats obtenus sur cellules isolées, puis ceux issus de modèles de cocultures associant cellules immunitaires et cellules stromales.

L’étude du transcriptome de synoviocytes de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par IL-17A ou IL-17F révèle que pour 71 % des transcrits les deux cytokines ont le même effet, 27 % des transcrits sont modulés par l’IL-17A uniquement et 2 % par l’IL-17F seulement. En présence de TNF, les gènes régulés par l’IL-17A ou l’IL-17F sont quasiment similaires (Zrioual et al., 2009). Ainsi, l’inhibition simultanée de l’IL-17A et de l’IL-17F permet de réduire la production d’IL-6 par les synoviocytes de manière plus importante que l’inhibition de l’IL-17A seule (Lavocat et al., 2016).

L’étude de myoblastes montre que l’IL-17A seule peut induire la production d’IL-6 alors que l’IL-17F seule ne le peut pas. En présence de TNF, on retrouve un effet similaire de l’IL-17A ou de l’IL-17F sur la production d’IL-6 et d’IL-8 par les myoblastes. Cette conclusion ne s’applique pas aux cellules endothéliales chez lesquelles un effet synergique sur la production d’IL-6 et d’IL-8 est décrit pour l’IL-17A mais n’existe pas pour l’IL-17F. Enfin, IL-17A et IL-17F ont un effet similaire sur la sécrétion d’IL-6 par les hépatocytes, avec ou sans TNF. En présence de TNF, l’effet synergique sur la production d’IL-8 est moindre pour l’IL-17F comparé à l’IL-17A (Beringer et al., 2019 ; Noack et al., 2019). La figure 2A résume ces résultats.

Le traitement par l’IL-17F de cocultures de cellules immunitaires et de synoviocytes induit l’expression du récepteur de l’IL-17A, de l’IL-17F et de l’IL-23, alors que l’IL-17A n’a aucun effet (Tout et al., 2023). À l’inverse, le traitement par IL-17A ou IL-17F de cocultures de cellules immunitaires et fibroblastes cutanés induit une expression similaire du récepteur IL-17RA/IL-17RC. En revanche, l’IL-17A favorise l’expression du récepteur de l’IL-23 alors que l’IL-17F stimule celle du récepteur de l’IL-12 (Noack & Miossec, 2022). La figure 2B illustre les effets respectifs des deux interleukines, IL-17A et IL-17F.

Vignette : Figure 2 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 2

Effets différentiels de l’interleukine (IL)-17A et de l’IL-17F. A. Effets de l’IL-17A et de l’IL-17F ± TNF sur cellules isolées. L’IL-17A entraîne la sécrétion d’IL-6 et d’IL-8 par les synoviocytes et les fibroblastes cutanés, mais uniquement d’IL-6 par les myoblastes et les hépatocytes. Seule, elle n’a pas d’effet sur les cellules endothéliales. L’IL-17F induit la sécrétion d’IL-6 et d’IL-8 par les synoviocytes, de manière moins importante que l’IL-17A. Elle favorise la production d’IL-6 par les hépatocytes et n’a pas d’effet sur les fibroblastes cutanés, les myoblastes et les cellules endothéliales. La synergie avec le TNF pour l’IL-17A et l’IL-17F varie selon le type cellulaire considéré et la sécrétion cytokinique d’intérêt. B. Effets de l’IL-17A et de l’IL-17F au sein de modèles de cocultures cellules immunitaires/cellules stromales. L’IL-17A a un effet sur les cocultures cellules immunes/fibroblastes cutanés en augmentant l’expression du récepteur IL-17A/RC et du récepteur de l’IL-23, mais n’exerce aucune action sur les synoviocytes. L’IL-17F induit l’expression du récepteur IL-17RA/RC, de celui de l’IL-23 sur les synoviocytes et de celui de l’IL-12 sur les fibroblastes cutanés. Créée à l’aide de BioRender.com.

Rôle des interactions entre cellules immunes et stromales (Figure 3)

Chacune des pathologies mentionnées ci-dessus fait intervenir localement une interaction entre lymphocytes T pathogéniques et cellules stromales. Les cellules stromales sont des cellules non hématopoïétiques constituant la plupart des tissus et des organes. Les fibroblastes, les cellules endothéliales et les cellules épithéliales sont des exemples de cellules stromales (Krausgruber et al., 2020). Leur implication dans la réponse immunitaire a été démontrée dans plusieurs situations (Noack & Miossec, 2021). La moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, la synoviale ou la peau sont des exemples d’interfaces où interagissent les lymphocytes T et les cellules stromales (Dakin et al., 2018).

Les modèles de cocultures de cellules immunitaires et stromales permettent de mimer ces interactions. Pour exemple, le contact direct entre cellules immunes activées et synoviocytes de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde amplifie la sécrétion d’IL-17. Il en est de même pour les cellules immunes et les fibroblastes cutanés de patients atteints de psoriasis.

De façon intéressante, ces cocultures mettent en évidence un niveau de production différent entre IL-17A et IL-17F avec une production plus forte d’IL-17F. Aussi bien pour les synoviocytes que pour les fibroblastes cutanés, la podoplanine est l’une des molécules impliquées dans l’interaction entre cellules immunes et stromales, interaction qui permet cette production cytokinique (Noack et al., 2016a, 2016b ; Tout et al., 2023). La sécrétion d’IL-17F est induite de manière similaire dans les cocultures de cellules immunes/synoviocytes ou fibroblastes cutanés alors que celle de l’IL-17A est majorée surtout dans le modèle avec les synoviocytes (Tout et al., 2023). La sécrétion de l’IL-23, cytokine clé dans la différenciation des lymphocytes T CD4 Th17 pathogènes, est régulée de façon différente : elle est diminuée dans les modèles de coculture cellules immunes/synoviocytes alors qu’elle est augmentée lorsque les synoviocytes sont remplacés par des fibroblastes cutanés (Noack & Miossec, 2022). La coculture entre cellules immunes et hépatocytes induit aussi la production d’IL-17A (Beringer et al., 2019). Dans le cas d’IL-17F, l’étude reste à faire. La figure 3 illustre ces différences observées selon les deux types de cellules stromales lorsqu’elles interagissent avec les cellules immunes.

De tels effets différentiels pouvant sous-tendre les variations d’efficacité des inhibiteurs de l’IL-17A, de l’IL-17F ou de l’IL-23 selon les pathologies, l’ensemble des données obtenues aussi bien in vitro qu’in vivo a conduit au développement d’inhibiteurs de ces cytokines.

Vignette : Figure 3 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 3

Importance des interactions entre cellules immunes et stromales. Les interactions entre cellules immunes et synoviocytes favorisent la production d’IL-17A, laquelle est moindre en cas d’interactions entre cellules immunes et fibroblastes cutanés. En revanche, l’IL-17F est produite de manière similaire dans ces deux types de cocultures. Enfin, la sécrétion d’IL-23 est diminuée dans les cocultures synoviocytes/cellules immunes alors qu’elle est augmentée par les interactions entre fibroblastes cutanés et cellules immunes. Créée à l’aide de BioRender.com.

Ciblage thérapeutique de l’IL-17A et de l’IL-17F

Inhibiteurs biologiques disponibles

Les inhibiteurs actuellement commercialisés de l’IL-17A et de l’IL-17F sont des anticorps monoclonaux. Successivement ont été développés des inhibiteurs de l’IL-17A avec le sécukinumab et l’ixékizumab, puis un inhibiteur du récepteur de l’IL-17 (i.e., IL-17RA) a été mis au point avec le brodalumab. L’inhibition concomitante de l’IL-17A et de l’IL-17F est arrivée plus tardivement avec le bimékizumab (Beringer et al., 2016).

D’autres inhibiteurs sont maintenant à l’étude, ciblant la différenciation des Th17, la transduction du signal en aval du récepteur de l’IL-17 ou encore la synergie avec le TNF (Mills, 2023).

Indications en 2023–2024

Cibler l’IL-17A, l’IL-17F et l’IL-17RA a permis d’accroître l’arsenal thérapeutique de plusieurs maladies. Le psoriasis est probablement la pathologie qui a le plus bénéficié du développement de ces inhibiteurs avec quatre molécules sur le marché. Leur efficacité est quasi-totale, voire totale, sur les lésions de psoriasis pour une majorité de malades (Ghoreschi et al., 2021).

Des résultats tout aussi positifs sont décrits dans le rhumatisme psoriasique et dans les formes périphériques de la spondylarthrite (Furue et al., 2018).

Cependant, le sécukinumab n’a montré qu’un effet modeste et surtout hétérogène chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ; cet effet était même nul chez les patients non répondeurs aux anti-TNF (Burmester et al., 2016 ; Taams, 2020).

Ciblage de l’IL-17A versus IL-17A et IL-17F

De façon intéressante, le bimékizumab, qui inhibe à la fois l’IL-17A et l’IL-17F, a montré une efficacité supérieure par rapport à l’inhibition de l’IL-17A seule par le sécukinumab dans le psoriasis modéré à sévère, avec toutefois un risque accru de candidoses (Reich et al., 2021). L’utilisation du bimékizumab dans la polyarthrite rhumatoïde est prometteuse chez les patients ne répondant pas aux anti-TNF (Glatt et al., 2019). Plus récemment, elle a été étendue au rhumatisme psoriasique.

La figure 4 résume les stratégies thérapeutiques ciblant la voie de l’IL-17.

Vignette : Figure 4 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 4

Stratégies thérapeutiques ciblant la voie de l’interleukine (IL)-17. L’IL-17A et l’IL-17F, qui peuvent être produites sous la forme d’homodimères ou d’hétérodimères, partagent le même récepteur. Il existe deux inhibiteurs spécifiques de l’IL-17A : le sécukinumab et l’ixékizumab. Plus récemment, le bimékizumab a été développé pour cibler l’IL-17A et l’IL-17F. Le brodalumab bloque le récepteur IL-17RA. D’autres agents sont en cours de développement, en particulier des inhibiteurs de la prolifération des lymphocytes Th17 ou de la transduction du signal. Créée à l’aide de BioRender.com.

Conclusion

Ainsi, la découverte de l’IL-17 a été une étape clé dans la compréhension de mécanismes physiopathologiques sous-tendant un certain nombre de maladies inflammatoires. Les effets de l’IL-17A et de l’IL-17F, et leur interaction synergique avec le TNF, ont été décrits localement puis au niveau systémique. L’IL-17A et l’IL-17F ont des effets qui varient selon le type cellulaire ou le tissu considéré. L’étude des interactions entre cellules immunes et cellules stromales a également mis en évidence des différences entre IL-17A et IL-17F selon le tissu considéré, expliquant pour partie l’effet différentiel des inhibiteurs de ces cytokines en clinique. Les nouvelles stratégies ciblant les voies de l’IL-17A et de l’IL-17F ont permis de révolutionner la prise en charge du psoriasis et sont maintenant étendues à d’autres types de pathologies inflammatoires. Seulement vingt années se sont écoulées entre la découverte de l’IL-17 et la commercialisation des premiers inhibiteurs d’intérêt thérapeutique majeur, montrant la remarquable réussite des approches de la médecine translationnelle.

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Citation de l’article : Robert, M. et Miossec, P. (2023). IL-17A et IL-17F : de la découverte au ciblage thérapeutique -
Un exemple de médecine translationnelle. Biologie Aujourd’hui, 218, 33-39

Liste des figures

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Principaux effets biologiques de l’interleukine (IL)-17A. L’IL-17A est essentiellement produite par les lymphocytes T CD4 de type Th17. Cette cytokine agit sur de nombreux types cellulaires, allant des synoviocytes aux fibroblastes de peau. L’IL-17A ± TNF induit la sécrétion de médiateurs pro-inflammatoires qui favorisent la destruction cartilagineuse caractéristique de la polyarthrite rhumatoïde. Sur ostéoblastes isolés, l’IL-17A ± TNF promeut la formation osseuse en augmentant l’activité des phosphatases alcalines telle qu’on l’observe dans la spondylarthrite axiale. À l’inverse, en présence d’ostéoblastes et d’ostéoclastes, l’IL-17A ± TNF favorise la destruction osseuse via la sécrétion de RANKL, caractéristique de la polyarthrite rhumatoïde ou du rhumatisme psoriasique. L’IL-17A induit aussi une hyperprolifération des cellules épithéliales impliquées dans la physiopathologie du psoriasis et participe à l’augmentation du risque cardiovasculaire de par son effet sur les cellules endothéliales. Elle agit aussi sur les cellules dendritiques et les macrophages qui relarguent à leur tour des médiateurs pro-inflammatoires. Créée à l’aide de BioRender.com.
Dans le texte
Vignette : Figure 2 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 2

Effets différentiels de l’interleukine (IL)-17A et de l’IL-17F. A. Effets de l’IL-17A et de l’IL-17F ± TNF sur cellules isolées. L’IL-17A entraîne la sécrétion d’IL-6 et d’IL-8 par les synoviocytes et les fibroblastes cutanés, mais uniquement d’IL-6 par les myoblastes et les hépatocytes. Seule, elle n’a pas d’effet sur les cellules endothéliales. L’IL-17F induit la sécrétion d’IL-6 et d’IL-8 par les synoviocytes, de manière moins importante que l’IL-17A. Elle favorise la production d’IL-6 par les hépatocytes et n’a pas d’effet sur les fibroblastes cutanés, les myoblastes et les cellules endothéliales. La synergie avec le TNF pour l’IL-17A et l’IL-17F varie selon le type cellulaire considéré et la sécrétion cytokinique d’intérêt. B. Effets de l’IL-17A et de l’IL-17F au sein de modèles de cocultures cellules immunitaires/cellules stromales. L’IL-17A a un effet sur les cocultures cellules immunes/fibroblastes cutanés en augmentant l’expression du récepteur IL-17A/RC et du récepteur de l’IL-23, mais n’exerce aucune action sur les synoviocytes. L’IL-17F induit l’expression du récepteur IL-17RA/RC, de celui de l’IL-23 sur les synoviocytes et de celui de l’IL-12 sur les fibroblastes cutanés. Créée à l’aide de BioRender.com.
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Vignette : Figure 3 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 3

Importance des interactions entre cellules immunes et stromales. Les interactions entre cellules immunes et synoviocytes favorisent la production d’IL-17A, laquelle est moindre en cas d’interactions entre cellules immunes et fibroblastes cutanés. En revanche, l’IL-17F est produite de manière similaire dans ces deux types de cocultures. Enfin, la sécrétion d’IL-23 est diminuée dans les cocultures synoviocytes/cellules immunes alors qu’elle est augmentée par les interactions entre fibroblastes cutanés et cellules immunes. Créée à l’aide de BioRender.com.
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Vignette : Figure 4 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 4

Stratégies thérapeutiques ciblant la voie de l’interleukine (IL)-17. L’IL-17A et l’IL-17F, qui peuvent être produites sous la forme d’homodimères ou d’hétérodimères, partagent le même récepteur. Il existe deux inhibiteurs spécifiques de l’IL-17A : le sécukinumab et l’ixékizumab. Plus récemment, le bimékizumab a été développé pour cibler l’IL-17A et l’IL-17F. Le brodalumab bloque le récepteur IL-17RA. D’autres agents sont en cours de développement, en particulier des inhibiteurs de la prolifération des lymphocytes Th17 ou de la transduction du signal. Créée à l’aide de BioRender.com.
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