EDP Sciences logo
Subscriber Authentication Point
rechercher
Menu
Accueil Tous les numéros Volume 218 / Numéro 1-2 (2024) Biologie Aujourd’hui, 218 1-2 (2024) 41-54 Full HTML
Free Access
Issue
Biologie Aujourd’hui
Volume 218, Number 1-2, 2024
Page(s) 41 - 54
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2024007
Published online 15 juillet 2024

© Société de Biologie, 2024

Abrévations

AbTAC : Antibody-based PROTAC

ADN : Acide désoxyribonucléique

Aptamère : Brin d’ARN ou d’ADN sélectionné in vitro dans une banque d’oligonucléotides en présence d’un ligand

ARN : Acide ribonucléique

ARN-PROTAC : PROTAC dégradant les protéines se liant à l’ARN

ARNsi : ARN interférent

ASGPR : Asiologlycoprotein receptor

ATTEC : AuTophagosome-TEthering Compound

AUTAC : AUtophagy-Targeting Chimera

AUTOTAC : AUTOphagy-Targeting Chimera

BacPROTAC : PROTAC reprogrammant la dégradation bactérienne (via ClpCP)

Bcl-xL : B-cell lymphoma-extra large

BDR4 (9) : Bromodomain-containing protein 4 (protein 9)

BET : Bromo- and Extra-Terminal Family

BTK : Bruton’s Tyrosine Kinase

CDK : Cyclin-Dependent Kinase

CFTR : Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator

CI-M6PR : Récepteur mannose-6-phosphate cation-indépendant

CK1α : Caséine kinase 1A1

CLIPTAC : CLIck-formed Proteolysis TArgeting Chimeras

ClpCP : Mitochondrial caseinolytic protease P

CMA : Chaperone-Mediated Autophagy

CRBN : Cereblon (RING ligase E3 CUL4CRBN )

CRISPR-Cas9 : Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-Caspase 9

DCAF1 : DDB1 and CUL4 associated factor 1

DCAF16 : CUL4DCAF16 ligase

DCP : Dégradation ciblée des protéines

DUB : Déubiquitinase

DUBTAC : DeUBiquitinase-TArgeting Chimeras

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor

FEM1B : Feminization-1 homolog b

FK506 : Tacrolimus (macrolide immunosuppresseur)

FKBP12 : FK506 Binding Protein

GalNAC : N-acétylgalactosamine

GlueTAC : Nanobody-based strategy (dégradation ciblée de membrane cellulaire)

GSPT1 : G1 to S phase transition 1

HaloPROTAC : PROTAC induisant la dégradation de protéines de fusion HaloTag

Homo-PROTAC : PROTAC utilisant sa ligase comme protéine d’intérêt

HyT : Hydrophobic tagging

IAP : Inhibitor of apoptosis protein

IKZF 1 : Ikaros zinc finger transcription factor

IKZF2 : Helios

IKZF3 : Aiolos zinc finger transcription factor

IMiD : Immune-Modulatory imine Drugs

IRAK-4 : Interleukin-1 receptor-associated kinase 4

KEAP1 : Kelch-like ECH associated protein 1

LC3 : Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3

LTR : Cell-surface lysosome-receptor

LYTAC : LYsosome TArgeting Chimera

MDM2 : Mouse double minute 2

MetAP2 : Methionine aminopeptidase-2

MoDE-A : Molecular Degraders of Extracellular proteins

Nano-PROTAC : Nanoparticules d’un PROTAC prodrogue

p62 : voir SQSTMI/p62

PDB : Protein Data Bank

PDI : Protéine d’intérêt

Phospho-PROTAC : PROTAC dépendant du statut de phosphorylation cellulaire

PhosTAC : Phosphorylation TArgeting Chimera

PHOTAC : PHOtochemically TArgeting Chimera

Pro-PROTAC : Précurseur de PROTAC

PROTAC : PROteolysis TArgeting Chimera

RA : Récepteur aux androgènes

RE : Récepteur aux œstrogènes

RIBOTAC : RIBOnuclease-TArgeting Chimera

RNF114 : E3 ubiquitin ligase RING finger protein 114

RNF4 : Ring Finger Protein 4

SAL : Système autophagie-lysosome

SQSTMI/p62 : Complexe protéique impliqué dans la macroautophagie– voir p62

STAT3 : Signal transducer and activator of transcription 3

SUP : Système ubiquitine-protéasome

Tacrolimus : voir FK506

tri-GalNAc : Tri N-acétylgalactosamine

VHL : Von Hippel-Lindau protein

Introduction

Les pathologies héritées ou acquises sont souvent liées à une fonction anormale d’une protéine. De manière classique, si cette protéine possède un site de liaison spécifique, on cherchera à l’inhiber à l’aide d’une molécule interagissant sélectivement avec ce site. Dans ce cas, il faudra maintenir pendant un temps long une concentration suffisante de cette molécule dans l’organisme, ce qui peut favoriser la survenue d’effets secondaires. Une autre possibilité est d’enlever la protéine concernée du milieu cellulaire. Ceci peut être réalisé en utilisant soit une technique basée sur les nucléotides (ARNsi, oligonucléotides antisens, CRISPR-Cas 9), soit une technique de dégradation ciblée de protéines (DCP) (Reboud-Ravaux, 2021a, 2021b). Les DCP utilisent les voies habituelles de dégradation des protéines, qu’elles soient protéasomales ou lysosomales. En effet, le renouvellement des protéines et leur homéostasie cellulaire sont contrôlés par ces deux voies intracellulaires majeures : le système ubiquitine-protéasome (SUP) et la voie autophagie-lysosome (SAL) (Cassidy & Zao, 2023). Alors que le SUP est responsable de la dégradation des protéines à durée de vie brève et des protéines solubles non ou mal repliées, le SAL est particulièrement impliqué dans la dégradation d’une plus grande variété de substrats, de nature protéique ou autre : protéines à longue durée de vie, complexes protéiques, agrégats insolubles composés de protéines mal conformées ou trouvées mutées dans des pathologies ; organelles cellulaires anormaux tels que les mitochondries ou les peroxysomes ; gouttelettes lipidiques ; acides nucléiques. Bien que les voies SUP et SAL soient distinctes, elles peuvent participer à un réseau maintenant la protéostase dans des conditions cellulaires fluctuantes (Kocaturk & Gozuacik, 2018). Ainsi, les agrégats de l’α-synucléine présents dans les corps de Lewy de malades parkinsoniens sont dégradés par ces deux voies. Il en est de même des agrégats de la protéine Aβ impliquée dans la maladie d’Alzheimer.

Les DCP permettent de dégrader de manière spécifique des protéines jusqu’à présent considérées comme inaccessibles en tant que cibles thérapeutiques. Ainsi des molécules originales que nous appellerons « dégradeurs » dans la suite du texte ont été conçues et expérimentées (Figure 1). La première génération est constituée par les chimères hétéro-bifonctionnelles PROTAC (PROteolysis-TArgeting Chimeras) et les colles moléculaires induisant une dégradation de la protéine cible par le SUP. Les générations suivantes de molécules chimériques induisent une dégradation via la voie endosome-lysosome (LYTAC, LYsosome TArgeting Chimeras ; ModeA, Molecular Degraders of Extracellular proteins) ou via la voie autophagie-lysosome (AUTAC, AUtophagy-Targeting Chimeras ; AUTOTAC, AUTOphagy-Targeting Chimeras ; ATTEC, AuTophagosome-TEthering Compounds). En une vingtaine d’années, on est passé de la découverte à la conception de divers dégradeurs, à leur synthèse, aux preuves de concepts et aux essais cliniques (Figure 2).

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Les principaux dégradeurs et leurs cibles. Les premiers dégradeurs ont été conçus afin d’induire la dégradation de protéines pathogéniques par le système ubiquitine-protéasome. Les générations suivantes de dégradeurs induisent la dégradation d’une plus grande variété de cibles par les lysosomes (voie endosome-lysosome ou voie autophagie-lysosome). Adapté de Paudel et al., 2023.
Vignette : Figure 2 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 2

Principales étapes du développement des technologies de dégradation ciblée de protéines et d’organelles. Se référer à la Figure 1 et au texte pour la signification des acronymes des dégradeurs. Quelques-uns des dégradeurs actuellement en phase clinique sont indiqués en rouge (voir aussi le Tableau 1) : ARV-110 (Arvinas) ciblant RA (cancer de la prostate), ARV-471 (Arvinas) ciblant RE (cancer du sein), NX-5948 (Nurix) ciblant BTK (cellules B malignes), DT2216 (Dialectic Therapeutics) ciblant Bcl-xL (tumeurs liquides et malignes), KT-474 (Chimera/Sanofi) ciblant IRAK4 (maladies auto-immunes).

Dégradation ciblée des protéines : la voie protéasomale

La dégradation de protéines via le SUP implique le fonctionnement coordonné de trois enzymes, une enzyme d’activation de l’ubiquitine (E1), une enzyme de conjugaison à l’ubiquitine (E2) et une enzyme de ligation (ligase E3). La protéine ainsi ubiquitinylée par une chaîne de 4 ubiquitines liées via la lysine 48 (K48) est reconnue par le protéasome 26S et dégradée en petits peptides de 2 à 22 acides aminés (Figures 3A et B). Pour réaliser la dégradation spécifique d’une protéine cible (ou PDI, protéine d’intérêt), il faut disposer d’une molécule chimique capable d’induire la formation d’un complexe E2/E3/molécule chimique/PDI ce qui permettra l’ubiquitinylation de la PDI. Cela revient à « tromper » le système dégradatif puisqu’ainsi est obtenue une dégradation non prévue. Cette induction de proximité est réalisable par les petites molécules hétéro-bifonctionnelles, les PROTAC, ou encore par les colles moléculaires monovalentes. On peut ici citer les noms des principaux découvreurs et développeurs de dégradeurs : J. Bradner, J. P. Chamberlain, A. Ciulli, C. Crews, R. Deshaies, M. D. Hardmann.

Vignette : Figure 3 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 3

Dégradation des protéines par le protéasome 26S (A) et dégradation ciblée d’une protéine pathogénique induite spécifiquement par une molécule chimère PROTAC ou par une colle moléculaire (B). PDI, protéine d’intérêt ; aa, acides aminés.

PROTAC

Les molécules PROTAC (700–1000 Da) sont des chimères hétéro-bifonctionnelles constituées d’un ligand de la protéine à dégrader lié par covalence via un espaceur à un ligand d’une ligase E3, celle-ci permettant l’ubiquitinylation de la protéine et sa dégradation par le protéasome (Figures 3B et 4Aa). Une grande variété de protéines a été ciblée avec succès par les PROTAC, notamment des kinases, des récepteurs hormonaux, des récepteurs couplés aux protéines G, des récepteurs nucléaires, des protéines membranaires, des facteurs de transcription ainsi que des agrégats de protéines impliqués dans les maladies neurodégénératives (Tableau 1) (Rana et al., 2021 ; He et al., 2022). Les principaux PROTAC dégradeurs actuellement en phase clinique (depuis 2019, Figure 2) sont présentés dans le Tableau 1, où sont indiquées également leurs cibles (PDI), la nature des ligases employées et leurs indications thérapeutiques potentielles. Une activité duale est observée pour des PROTAC permettant de dégrader simultanément l’α-synucléine (maladie de Parkinson) et la protéine Tau (maladie d’Alzheimer) (Zhu et al., 2024).

Il s’agit donc de concevoir et de synthétiser des molécules originales constituées d’un ligand spécifique de la protéine ciblée, d’un espaceur de structure variable et d’un ligand spécifique d’une ligase E3 donnée (Figure 4Aa). Une même enzyme E3 peut être utilisée pour dégrader des protéines distinctes (Reboud-Ravaux, 2021a, 2021b). Au cours des vingt dernières années, différentes ligases ont été utilisées pour élaborer des PROTAC : CRBN, VHL, MDM, RNF114, DCAF15, DCAF16 et FEM1B (Rana et al., 2021). La formation du complexe ternaire ligase E3/PROTAC/PDI induite par le PROTAC est donc une étape cruciale. Des méthodes computationnelles sont développées afin de prédire la formation de tels complexes et leur activité dégradative (Drummond & Henry, 2020 ; Zaidman et al., 2020 ; Rossetti et al., 2024).

La technologie PROTAC a conduit à diverses évolutions à partir des PROTAC dits orthodoxes (Figure 5) (Nalawansha & Crews, 2020 ; Békés et al., 2022 ; Qin et al., 2022 ; Amirian et al., 2023 ; Heitel, 2023 ; Li J. et al., 2023 ; Noblejas-López et al., 2023). Parmi ces nouveaux dérivés PROTAC, on trouve les Pro-PROTAC (délivrance tumorale facilitée), les PROTAC trivalents ciblant simultanément deux PDI, les homo-PROTAC utilisant la ligase elle-même comme protéine-cible et provoquant son auto-dégradation, les CLIPTAC (CLIck-formed Proteolysis TArgeting Chimeras) générés in cellulo en utilisant la chimie Clic, les HaloPROTAC ciblant spécifiquement les protéines de fusion avec un HaloTag7. Afin de permettre un contrôle spatio-temporel de la dégradation, des PROTAC sous contrôle photochimique pour une variété de cibles comme BRD2-4 et FKBP12 ont été produits avec succès : les PROTAC photo-activables (PHOTAC, PHOtochemically TArgeting Chimeras) (Figure 4Aa). Certains sont commutables sous l’effet d’une lumière ultraviolette et acquièrent une conformation active à partir de la conformation inactive de la molécule (α) alors que d’autres présentent un groupe clivable sous l’effet de la lumière et peuvent ainsi libérer la molécule active (β) (Nalawansha & Crews, 2020). Alors qu’en général les PROTAC déclenchent l’élimination de la protéine cible quel que soit le statut cellulaire, le fonctionnement des PhosphoPROTAC est, lui, contrôlé par l’état de phosphorylation cellulaire (Hines et al., 2013). De même, des PROTAC activés par hypoxie ont permis de dégrader spécifiquement le récepteur EGFR (Cheng et al., 2021).

Des ligands contenant une étiquette hydrophobe HyT se lient à la protéine cible mal repliée qui sera dégradée ensuite par le protéasome, soit directement après reconnaissance par une chaperonne, soit par induction de changement local ou global du repliement de la protéine également suivi du recrutement par une chaperonne (Tae et al., 2012 ; Raina & Crews, 2017). Les BacPROTAC sont des dégradeurs de petite taille qui reprogramment de manière très spécifique les protéases bactériennes ClpCP permettant ainsi de dégrader des néo-substrats et de lutter avec succès contre les infections bactériennes, notamment celles dues à des mycobatéries (Morreale et al., 2022). Enfin la technologie PROTAC est aussi susceptible d’évoluer vers des entités hétéro-bifonctionnelles macromoléculaires comme des PROTAC basés sur des anticorps (AbTAC) ou des acides nucléiques (ARN-PROTAC, PROTAC aptamères) et des PROTAC vaccins (Huang et al., 2024) (Figure 5). Les ARN-PROTAC permettent d’induire la dégradation de protéines se liant à l’ARN (Ghidini et al., 2021) et sont à distinguer des molécules RIBOTAC (RIBOnuclease-targeting chimeras), molécules hétero-bifonctionnelles pouvant se lier à un ARN et à une ARNase afin de permettre la dégradation de cet ARN par la ribonucléase ainsi recrutée (Costales et al., 2020). Enfin, des nano-PROTAC sont produits afin d’augmenter les performances in vivo des PROTAC (Zhong et al., 2024).

Un nombre impressionnant de PROTAC fait actuellement l’objet d’études cliniques de phase I ou II (Tableau 1). Beaucoup d’entre eux concernent des pathologies cancéreuses, mais, plus récemment, des études ont également été mises en œuvre pour le traitement de maladies inflammatoires et auto-immunes notamment avec les molécules NX-5948 (Robbins et al., 2021) et KT-474 (Ackerman et al., 2023) dégradant respectivement les kinases BTK (Bruton’s tyrosine kinase) et IRAK-4 (Interleukin-1 receptor-associated kinase 4) (Figure 2 et Tableau 1).

Dans un certain nombre de cas pathologiques, au lieu de viser la dégradation d’une protéine spécifique, sa stabilisation peut constituer l’objectif souhaitable même si la protéine en question est déjà prête à être dégradée car ubiquitinylée. Ceci peut alors être réalisé par les chimères DUBTAC (DeUBiquitinase-TArgeting Chimeras). Ces molécules hétéro-bifonctionnelles induisent la proximité entre une déubiquitinase (DUB) et la protéine ciblée, empêchant ainsi sa dégradation par le protéasome et prolongeant sa durée de vie (Henning et al., 2022). Ainsi ont pu être bloquées la dégradation du récepteur CFTR (fibrose cystique) et celle de facteurs de transcription fonctionnant comme des suppresseurs de tumeurs (Liu et al., 2022).

Vignette : Figure 4 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 4

Exemples représentatifs de structures de dégradeurs induisant la dégradation ciblée de protéines ou d’organelles via le système ubiquitine-protéasome (A) ou via les voies endosome-lysosome (B) et autophagie-lysosome (C). A. PROTAC (a) et colles moléculaires (b). (a) PROTAC en phase d’étude clinique : ARV-471 ciblant RE, ARV-110 ciblant RA et KT-474 ciblant IRAK4. PROTAC photo-activables : (α) le cis-PROTAC ne peut former de complexes ternaires avec la PDI et la ligase E3 contrairement à l’isomère trans obtenu après irradiation lumineuse ; (β) un groupe fixé sur le ligand de E3 est enlevé par irradiation lumineuse permettant la formation du complexe ternaire PDI-PROTAC-E3. (b) Colles moléculaires. La molécule lenalidomide est utilisée dans le traitement de myélomes ; la molécule cemsidomide (CFT7455) est un dégradeur de IKZF1 et IKZF3. B. LYTAC : structures de ligands des récepteurs CIM6PR (a) et ASGPR (b) liés par covalence à un ligand de la PDI. C. Molécules induisant la dégradation via le système autophagie-lysosome. (a) ATTEC : la molécule AN1 dégrade la protéine huntingtine mutante mHTT ; la molécule ATTEC 1 se lie aux lipides de gouttelettes lipidiques et à LC3 déclenchant la dégradation des dérivés triacylglycérol dans les cellules hépatiques. (b) AUTAC : la molécule AUTAC 4 permet la destruction de mitochondries fragmentées. (c) AUTOTAC : la molécule PBA-1195 est prometteuse pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. PDI, protéine d’intérêt.
Tableau 1

PROTAC et colles moléculaires en développement clinique.

Vignette : Figure 5 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 5

Principaux dégradeurs de type PROTAC (petites molécules et macromolécules). Voir le texte et la liste des abréviations pour le nom et la caractérisation des dérivés de PROTAC présentés sur la figure.

Colles moléculaires

Le terme « colle moléculaire » a été introduit en 1991 pour caractériser le mécanisme d’action immunosuppressive de la cyclosporine A avec le composé FK506 (tacrolimus) induisant de nouvelles associations protéine-protéine (Schreiber, 2021). Les colles moléculaires (< 500 Da) constituent une classe de petites molécules qui stabilisent les interactions entre protéines. Les colles moléculaires naturelles sont présentes dans beaucoup de domaines de la biologie, jouant un rôle central dans la régulation des voies de signalisation. Les complexes ternaires induits par les colles moléculaires ont été récemment répertoriés dans la PDB (Rui et al., 2023). Dans le domaine de la dégradation ciblée des protéines, ce terme désigne des petites molécules monovalentes stabilisant l’interaction entre une ubiquitine ligase E3 et la PDI (Figures 3B et 4Ab). Cette induction de proximité est réalisée le plus souvent grâce à un changement conformationnel direct de E3 lors de la fixation de la colle moléculaire, ce qui permet de créer une « néo-surface » pouvant fixer la protéine ciblée. Celle-ci devient alors un « néo-substrat » de la ligase (Sasso et al., 2023). Ainsi, une petite molécule induit des interactions coopératives protéine-protéine en optimisant, à la fois pour le substrat et pour la ligase, les contacts au niveau de l’interface entre les deux protéines et ceci malgré une liaison faible pour l’un ou l’autre des partenaires. Cependant, les colles moléculaires sont plus efficaces si elles ont déjà une certaine affinité de base, même très faible, pour E3 ou la PDI (Simonetta et al., 2019).

Historiquement, les colles moléculaires en tant que dégradeurs de protéines cibles ont été découvertes par hasard. C’est le cas de la thalidomide dont l’effet tératogène résulte du recrutement de facteurs de transcription à doigt de zinc (protéines Ikaros −IKZF1, IKZF3- CKα et autres) par la RING ligase E3 CUL4CRBN (CRBN), ce qui conduit à leur dégradation ultérieure par le protéasome (Lu et al., 2014). La thalidomide a ouvert la voie à la découverte de nouvelles colles moléculaires (lenalidomide, pomalidomide) appelés IMiD (Immune-Modulatory imine Drugs) induisant l’interaction entre ligases E3 et néosubstrats cibles. Ces molécules sont devenues des médicaments de première intention dans le traitement du myélome multiple via la ligase CRBN. Plusieurs colles moléculaires sont en phase d’étude clinique (Tableau 1).

Actuellement, des avancées importantes sont observées dans le design rationnel des colles moléculaires, permettant de s’affranchir de découvertes au hasard (Dong et al., 2021 ; Sasso et al., 2023). L’analyse de ressources de transcriptomique et de réponses aux drogues de lignées cellulaires cancéreuses a permis de découvrir de nouvelles colles moléculaires (Hansen et al., 2020 ; Mayor-Ruiz et al., 2020). Des approches de criblage à haut débit pour des caractérisations morphologiques a élargi le champ d’étude à des protéines non essentielles (Ng et al., 2023). Un criblage rationnel a permis d’identifier des petites molécules induisant une coopérativité analogue à celles des colles moléculaires classiques (Liu et al., 2023). Si les colles moléculaires agissent le plus souvent en induisant la dégradation d’une PDI via la ligase CRBN, elles peuvent aussi créer une inhibition par la stabilisation d’interactions intermoléculaires ou l’induction de polymérisations déclenchant la dégradation (Rui et al., 2023). À noter que par simple modification chimique, la molécule PROTAC MG-277 provoquant la dégradation de MDM2 se transforme en une colle moléculaire qui a un mécanisme d’action totalement différent (dégradation du facteur de terminaison de traduction GSPTI) (Yang et al., 2019).

Avantages

La dégradation ciblée des protéines via le système SUP offre deux avantages cruciaux par rapport à l’inhibition traditionnelle de protéines pathogéniques. Il s’agit en effet d’un processus catalytique puisque le dégradeur agit via une liaison transitoire au complexe E2-E3-PDI dont il se dissocie après que l’ubiquitinylation de la protéine a été accomplie. Une seule molécule de ce dégradeur ainsi recyclé peut à nouveau provoquer l’ubiquitinylation de beaucoup d’autres copies de la protéine pathogénique. Des concentrations faibles de dégradeur sont efficaces y compris au niveau nanomolaire, ce qui contraste avec des concentrations plus élevées à maintenir dans le cas de la simple inhibition d’une PDI. C’est en effet la formation du complexe ternaire PDI-PROTAC (ou colle moléculaire)-E3 et l’induction d’une coopérativité dans le processus et non la dose qui est déterminante. Les éventuels effets secondaires peuvent ainsi se trouver diminués. Autre avantage, le dégradeur peut éliminer sélectivement une isoforme de la protéine pathogénique et même cibler éventuellement un seul membre des complexes multiprotéines d’où une meilleure chance d’affecter toutes les fonctions des PDI, y compris les fonctions non enzymatiques. Une plus grande efficacité sur des PDI résistantes aux médicaments est ainsi attendue. C’est ce que réalise par exemple un PROTAC puissant et sélectif de la tyrosine kinase c-Src, fréquemment surexprimée dans les cancers (Mao et al., 2024). En plus de sa fonction catalytique, ce proto-oncogène interagit avec différents partenaires tels que des récepteurs hormonaux ou le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Challenges. Résistances intrinsèques ou acquises

Bien qu’un nombre conséquent de PROTAC et de colles moléculaires soit en développement, nous n’en sommes actuellement qu’au début des applications cliniques. Cependant des résultats intermédiaires donnent des gages de sûreté thérapeutique et de tolérance (Békés et al., 2022). Alors qu’environ 600 ligases sont codées par le génome, jusqu’à présent seul un nombre limité d’entre elles a été utilisé pour développer des dégradeurs. Les plus utilisées sont les ligases CRBN et VHL (von Hippel-Lindau protein) ce qui crée une limitation pour traiter des pathologies autres que le cancer (Tableau 1). Cependant, d’autres ligases comme KEAP1, MDM2 et IAP sont prometteuses (Ishida & Ciulli, 2021). Des altérations génomiques des constituants des ligases ont été observées conduisant à une résistance acquise aux PROTAC (Zhang et al., 2019) et aux colles moléculaires (Dong et al., 2021). Afin de contrecarrer (ou tout du moins retarder) les résistances aux IMiD et aux PROTAC, qui s’accompagnent d’une diminution du niveau de la ligase E3 utilisée, des ligands pour de nouvelles ligases E3 ont été découverts (DCAF16, DCAF1, RNF114 et RNF4) (Schapira et al., 2019 ; Li A.S.M. et al., 2023 ; Vulpetti et al., 2023). Leur identification (comme celles de nouvelles E3) utilise des plateformes de chémogénomique, la méthode des fragments (découverte de nouveaux ligands) et le criblage de collections codées par ADN (DNA-encoded libraries) (Nalawansha & Crews, 2020 ; Li A.S.M. et al., 2023). Des PROTAC utilisant la ligase DCAF1 ont ainsi permis de contourner les résistances observées avec la ligase VHL (Schröder et al., 2024). À noter l’émergence de l’utilisation de ligands covalents favorisant le « piégeage » de nouvelles E3 par stabilisation du complexe binaire E3-PROTAC (Nalawansha & Crews, 2020). Des stratégies alternatives de combinaisons de dégradeurs utilisant différentes ligases sont envisageables (Schröder et al., 2024). La plupart des ligases E3 étant mal caractérisées et leurs rôles insuffisamment connus, des ligases spécifiques d’un tissu, d’une tumeur ou d’un compartiment sont donc activement recherchées afin de se diriger vers une médecine de précision (Nalawansha & Crews, 2020). Enfin, différentes plateformes basées sur diverses caractéristiques sont développées afin de pallier les difficultés de l’élaboration rationnelle des PROTAC (Amirian et al., 2023).

Dégradation ciblée des protéines : la voie endosome-lysosome

LYTAC/MoDE-A

Les molécules PROTAC et les colles moléculaires ont montré leur efficacité pour dégrader des protéines intracellulaires et des protéines membranaires présentant des domaines intracellulaires susceptibles d’accepter des ligands. Mais le protéasome étant intracellulaire, les protéines extracellulaires et les autres protéines membranaires (environ 40 % du protéome humain ; proportion encore plus grande dans le pancréas, les glandes salivaires et le foie) ne peuvent pas être ciblées en utilisant les stratégies PROTAC ou colles moléculaires. Or ces protéines constituent des cibles thérapeutiques potentielles très nombreuses puisqu’incluant notamment des facteurs de croissance, des récepteurs associés à des pathologies et des cytokines. Des stratégies ciblant des protéines extracellulaires ou des domaines extracellulaires de PDI transmembranaires ont été développées avec succès telles les chimères LYTAC (LYsosomal TArgeting Chimeras) par le groupe de Bertozzi (Banik et al., 2020) et les molécules dites MoDE-As (Ahn et al., 2021 ; Caianiello et al., 2021). Les chimères LYTAC sont des molécules hétéro-bifonctionnelles pouvant se lier d’une part à la protéine extracellulaire ou à un domaine extracellulaire de la PDI, d’autre part à un récepteur recyclable de la surface cellulaire permettant le ciblage au lysosome (LTR, cell-surface lysosome-receptor targeting) (Figures 4B et 6A). Des ligands glycopeptidiques peuvent se fixer sur le récepteur recyclable mannose-6-phosphate cation-indépendant (CI-M6PR), un LTR typique. Ainsi, l’internalisation du complexe PDI-LYTAC-(CI-M6PR) via un endosome se trouve facilitée et est suivie de la dégradation lysosomale de la PDI et du recyclage du récepteur membranaire (Banik et al., 2020 ; Paudel et al., 2023) (Figures 4Ba et 6A). Par la suite, afin de développer des LYTAC agissant spécifiquement dans un tissu, le motif N-acétylgalactosamine (tri-GalNAc) a été introduit, conduisant aux chimères GalNAc-LYTAC qui ciblent le récepteur aux asialoglycoprotéines (ASGPR, asiologlycoprotein receptor), un LTR spécifique du foie pouvant être internalisé (Figures 4Bb et 6B). Comme dans les LYTAC interagissant avec Cl-M6PR, des anticorps peuvent être introduits dans des GalNac-LYTAC. Des conjugués non protéinogéniques appelés MoDE-A (Molecular Degraders of Extracellular proteins) ciblant le récepteur ASGPR ont aussi été synthétisés. Des GalNAc-LYTAC ont conduit à des dégradations de EGFR et HER2 dans des lignées cellulaires de carcinome hépatique ainsi qu’à des dégradations d’intégrines (Ahn et al., 2021 ; Caianiello et al., 2021). Des déterminants cellulaires de la dégradation des protéines membranaires médiée par des LYTAC ont été mis en évidence, ce qui favorisera la recherche rationnelle de nouveaux dégradeurs LYTAC (Ahn et al., 2023).

Vignette : Figure 6 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 6

Schématisation des mécanismes par lesquels les molécules LYTAC, GalNac-LYTAC et MoDE-A (via l’endocytose d’un récepteur membranaire) conduisent à la dégradation spécifique d’une PDI par le lysosome (voie endosome-lysosome). CI-M6PR : récepteur recyclable mannose-6P cation-indépendant ; ASGPR : récepteur recyclable asialoglycoprotéine. La structure des motifs glycopeptidique et tri-GalNAc sont présentés sur la Figure 4. PDI, protéine d’intérêt.

Dégradations via la voie autophagie-lysosome

La macroautophagie sélective est le processus métabolique par lequel protéines à longue durée de vie, agrégats protéiques et même organelles (mitochondries, peroxysomes) sont spécifiquement séquestrés par les autophagosomes. Après fusion avec un lysosome, le contenu de la vésicule est protéolysé (Figure 7A). La macroautophagie intervient ainsi dans la maintenance de l’homéostasie des protéines et des activités métaboliques. La dégradation ciblée de protéines via la voie autophagie-lysosome vise à créer des autophagolysosomes comme cela se produit dans le mécanisme universel de macroautophagie pour des protéines ou des organelles. Dans ce but, des molécules chimériques sont créées, comportant un ligand de la protéine cible et un ligand du récepteur d’autophagie LC3 (chimères ATTEC) (Figure 7Ba), un dérivé de guanine ciblant une ligase E3 (chimères AUTAC) (Figure 7Bb) ou un ligand de la protéine p62 (chimères AUTOTAC) (Figure 7Bc). Les modes d’action des ATTEC et des AUTOTAC ne nécessitent pas l’intervention d’une ubiquitinylation. Pour des revues récentes, voir : Noblejas-López et al., 2019 ; Ding et al., 2022 ; Ghosh et al., 2022 ; Heitel, 2023 ; Li X. et al., 2023 ; Paudel et al., 2023).

Vignette : Figure 7 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 7

Description simplifiée de la macroautophagie (A) et des stratégies ATTEC (Ba), AUTAC (Bb) et AUTOTAC (Cc) conduisant à des protéolyses lysosomales. Les chimères ATTEC se lient directement au récepteur de l’autophagie LC3 provoquant la dégradation de protéines ou de matériels non protéiques (gouttelettes lipidiques, organelles, acides nucléiques). Les chimères AUTAC induisent la polyubiquitinylation de la protéine cible via K63 permettant sa dégradation sélective. Les chimères AUTOTAC en se liant à SQSTM1/p62 provoquent une polymérisation suivie de la dégradation lysosomale. PDI, protéine d’intérêt ; LC3, microtubule-associated protein1A/1B light chain 3B (protéine de l’autophagosome) ; SQSTM1/p62, complexe protéique impliqué dans la macroautophagie.

Chimères ATTEC

Les ATTEC sont à l’origine des colles moléculaires qui interagissent avec la PDI et la protéine membranaire LC3 de l’autophagosome (Figures 4Ca et 7Ba) (Hansen et al., 2020). Leur internalisation permet la dégradation de la protéine ciblée (Li et al., 2020 ; Bao et al., 2023 ; Li X. et al., 2023). Ces molécules présentent un intérêt potentiel pour le traitement de pathologies neurodégénératives comme la maladie de Huntington. Contrairement aux AUTAC, la dégradation est indépendante de l’ubiquitinylation via K63, ce qui ne limite pas leur effet aux seules protéines. Des ATTEC peuvent ainsi se lier à des gouttelettes lipidiques, des organelles et des acides nucléiques. Des éliminations de lipides accumulés ont été observées dans des modèles murins d’obésité et de stéatohépatite non alcoolique (Fu et al., 2021 ; Li X. et al., 2023 ; Wang et al., 2024). Des études ultérieures, notamment sur la structure des espaceurs, permettront de démontrer leur potentiel en pharmacothérapie.

Chimères AUTAC

Les protéines porteuses d’un dérivé de guanine sur une cystéine sont dégradées par autophagie via un mécanisme encore mal connu et qui implique une poly-ubiquitinylation via K63. Ainsi les chimères AUTAC, premiers dégradeurs utilisant la machinerie autophagique, sont constituées d’un motif reconnaissant la PDI liée par un espaceur flexible à un dérivé de guanine (étiquette) (Figures 4Cb et 7Bb). Le marquage de la protéine d’intérêt par le groupe guanyle est ainsi introduit spécifiquement par interaction directe non covalente (Takahashi et al., 2019). Le processus autophagique est déclenché par la liaison à la protéine LC3, acteur clé de l’autophagie (Pei et al., 2021) (Figure 7Bb). Il existe donc en termes de mécanisme un parallèle entre AUTAC et PROTAC. Les AUTAC peuvent traverser la membrane cellulaire.

Les AUTAC dégradent diverses protéines cytosoliques comme la protéine BRD4 (famille BET) exprimée dans des tumeurs solides (Noblejas-López et al., 2019 ; Takahashi & Arimoto, 2021) et favorisent la mitophagie en dégradant les mitochondries fragmentées (Figure 4Cb). Ces dernières sont retrouvées dans plusieurs pathologies et au cours du vieillissement. Ainsi, des AUTAC facilitent via la mitophagie la disparition des mitochondries dysfonctionnelles caractéristiques observées dans le syndrome de Down. La biogenèse mitochondriale est alors accrue, restaurant son homéostasie (Takahashi et al., 2019).

Chimères AUTOTAC

Ces petites molécules bivalentes sont constituées d’un ligand de la PDI lié par un espaceur à un ligand de la protéine p62 (complexe SQSTMI/p62) (Figure 4Cc). Cette association induite par la molécule AUTOTAC provoque l’activation de voies de l’autophagie via une self-polymérisation rendant possible la formation d’un complexe reconnu par le récepteur LC3, suivie de la dégradation de la PDI (Figure 7Bc) (Ji et al., 2022a, 2022b). Des succès ont été obtenus pour la dégradation par autophagie d’oncoprotéines comme RA, REb, MetAP2 et BDR4 ainsi que celle de formes mal conformées ou agrégées de la protéine Tau (Ji et al., 2022b) et celle, in vitro et in vivo, d’agrégats d’α-synucléine caractéristiques de la maladie de Parkinson (Lee et al., 2023).

Chimères CMA

L’autophagie médiée par les chaperonnes est une forme particulière d’autophagie où la présence d’un motif pentapeptidique d’un substrat cytosolique spécifique permet la reconnaissance par une chaperonne cytosolique et le ciblage au lysosome. Le substrat protéique est alors déplié et transloqué dans le lysosome où il est dégradé rapidement (Bejarano & Cuervo, 2010). Une activité autophagique anormale a été trouvée dans diverses pathologies neurologiques. Des agents pharmacologiques modulant l’activité CMA peuvent s’avérer utiles.

Challenges

Il existe cependant quelques limitations au développement des dégradeurs via la voie lysosomale : conception rationnelle peu aisée mais aide possible de différentes plateformes ; dégradation lente des AUTAC et AUTOTAC ; induction possible d’autophagie par diverses protéines d’autophagie. La délivrance des différents dégradeurs à un tissu spécifique, comme celle réalisée par les molécules GalNAc-LYTAC ou MoDE-A, demeure un challenge afin de minimiser les interactions non spécifiques. Il s’agit de domaines déjà bien explorés par la technologie PROTAC, ce qui constitue une source d’information importante pouvant faciliter le développement de telles molécules.

Conclusion

La dégradation ciblée de protéines, d’agrégats, d’acides nucléiques et d’organelles par des objets moléculaires appelés « dégradeurs » offre des opportunités qui révolutionnent et accélèrent la découverte de nouvelles molécules bioactives et potentiellement de nouveaux médicaments utiles pour une grande variété de pathologies. Depuis la découverte de la technologie PROTAC, on est passé des premières molécules peptidiques hétéro-bifonctionnelles aux molécules non peptidiques en vue d’une meilleure biodisponibilité. Ainsi la recherche académique de base a abouti au développement industriel de futurs médicaments : des molécules PROTAC et des colles moléculaires administrables par voie orale sont en phase d’étude clinique (cancers, neuro-inflammation). Certaines colles moléculaires sont déjà des médicaments utilisés (cancers liquides). Les nouveaux dégradeurs LYTAC, ATTEC, AUTAC et AUTOTAC augmentent considérablement le champ d’action de ce type de molécules, permettant la dégradation de protéines extracellulaires (LYTAC), d’organelles (mitochondries pour les AUTAC), d’agrégats de protéines (protéine Tau pour les AUTOTAC) ou de cibles de faible poids moléculaire mais critiques en clinique (ATTEC). Ces dégradeurs et molécules apparentées, qui utilisent la voie lysosomale, ont conduit à des preuves de concept pour plusieurs pathologies : cancer, inflammation, stéatohépatite non alcoolique.

Ces succès expliquent l’engagement très fort de l’industrie pharmaceutique à l’échelle mondiale pour découvrir et valider une grande variété de nouveaux dégradeurs. Mais comment concrétiser à des fins thérapeutiques ces concepts extrêmement séduisants compte tenu de la complexité très grande rencontrée à tous les niveaux pour passer de la conception du dégradeur à sa validation clinique ? En effet, des dégradeurs peuvent être difficiles à concevoir/à découvrir, à optimiser et à administrer au patient. Cependant, il existe de nombreuses raisons justifiant les recherches intensives sur les dégradeurs. Il est en effet des situations où on ne peut utiliser d’inhibiteurs, notamment lorsque les protéines ou les objets à dégrader ne présentent pas de caractéristiques structurales permettant de concevoir des inhibiteurs classiques (cibles dites « undruggable ») ou encore lorsque les inhibiteurs connus sont inefficaces in cellulo. À priori, les dégradeurs, de par leur conception, sont potentiellement plus efficaces et plus sélectifs de la cible sélectionnée. Le passage à ces nouvelles stratégies thérapeutiques augmente l’espace chimique et utilise des technologies dont les progrès sont spectaculaires. Basées sur de nouveaux paradigmes, elles ont conduit à des découvertes de portée exceptionnelle avec des mécanismes itératifs nouveaux justifiant pleinement les recherches académiques et industrielles actuelles.

Références

  • Ackerman, L., Acloque, G., Bacchelli, S., Schwartz, H., Feinstein B.J., La Stella, P., Alavi, A., Gollerkeri, A., Davis, J., Campbell, V., McDonald, A., Agarwal, S., Karnik, R., Shi, K., Mishkin, A., Culbertson, J., Klaus, C., Enerson, B., Massa, V., Kuhn, E., Sharma, K., Keaney, E., Barnes, R., Chen, D., Zheng, X., Rong, H., Sabesan, V., Ho, C., Mainolfi, N., Slavin, A., A. Gollob, J.A. (2023). IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial. Nature Med, 29, 3127-3136. [Google Scholar]
  • Ahn, G., Banik, S.M., Miller, C.L., Riley, N.M., Cochran, J.R., Bertozzi, C.R. (2021). LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation. Nat Chem Biol, 17, 937-946. [Google Scholar]
  • Ahn, G., Riley, N.M., Kamber, R.A., Wisnovsky, S., von Hase, S.M., Bassik, M.C., Banik, S.M., Bertozzi, C.R. (2023). Elucidating the cellular determinants of targeted membrane protein degradation by lysosome-targeting chimeras. Science, 382, eadf6249. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Amirian, R., Badrbani, M.A, Izadi, Z., Samadian, H., Bahrami, G., Sarvari, S., Abdolmaleki, S., Nabavi, S.M., Derakhshankhah, H., Jaymand, M. (2023). Targeted protein modification as a paradigm shift in drug discovery. Eur J Med Chem, 260, 115765. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Banik, S.M., Pedram, K., Wisnovsky, S., Ahn, G. Riley, N.M., Bertozzi, C.R. (2020). Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins. Nature, 584, 291-297. [Google Scholar]
  • Bao, J., Chen, Z., Li, Y., Chen, L., Wang, W., Sheng, C., Dong, G. (2023). Discovery of novel PDEδ autophagic degraders: a case study of autophagy-tethering compound (ATTEC). ACS Med Chem Lett, 15, 29-35. [Google Scholar]
  • Bejarano, E., Cuervo, A.M. (2010). Chaperone-mediated autophagy. Proc Am Thorac Soc, 7, 29-39. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Békés, M., Langley, D.R., Crews, C.M. (2022). PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov, 21, 181-200. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Caianiello, D.F., Zhang M., Ray, J.D., Howell, R.A., Swartzel, J.C., Branham, E.M.J., Chirkin, E., Sabbasani, V.R., Gong, A.Z., McDonald, D.M., Muthusamy, V., Spiegel, D.A. (2021). Bifunctional small molecules that mediate the degradation of extracellular proteins. Nat Chem Biol, 17, 947-953. [Google Scholar]
  • Cassidy, K., Zao, H. (2023). Redefining the scope of targeted protein degradation: translational opportunities in hijacking the autophagy-lysosome pathway. Biochemistry, 62, 580-558. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Cheng, W., Li, S., Wen, X., Han, S., Wang, S., Wei, H., Song, Z., Wang, Y., Tian, X., Zhang, X. (2021). Development of hypoxia-activated PROTAC exerting a more potent effect in tumor hypoxia than in normoxia. Chem Comm, 57, 12852-12855. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Costales, M.G., Aikawa, H., Li, Y., Childs-Disney, J.L., Abegg, D., Hoch, D.G., Velagapudi, S.P., Nakai, Y., Khan, T., Wang, K.W., Yildirim, I., Adibekian, A., Wang, E.T., Disney, M. (2020). Small-molecule targeted recruitment of a nuclease to cleave an oncogenic RNA in a mouse model of metastatic cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 117, 2406-2411. [Google Scholar]
  • Ding, Y., Xing, D., Fei, Y., Lu, B. (2022). Emerging degrader technologies engaging lysosomal pathways. Chem Soc Rev, 51, 8832-8876. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Dong, G., Ding, Y., He, S., Cheng, C. (2021). Molecular glues for targeted protein degradation: from serendipity to rational discovery. J Med Chem, 64, 10606-10620. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Drummond, M.L., Henry, A. (2020). Improved accuracy for modeling PROTAC-mediated ternary complex formation and targeted protein degradation via new in silico methodologies. J Chem Inf Model, 60, 5234-5254. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Fu, Y., Chen, N., Wang, Z., Luo, S., Ding, Y., Lu, B. (2021). Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds. Cell Res, 31, 965-979. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ghidini, A., Cléry, A., Halloy, F., Allain, F.H.T., Hall, J. (2021). RNA-PROTACs: degraders of RNA-binding proteins. Angew Chem Int Ed Engl, 60, 3163-3169. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ghosh, S., Ramadas, B., Manna, D. (2022). Targeted protein degradation using the lysosomal pathway. RSC Med Chem, 13, 1476. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hansen, J.D., Correa, M., Nagy, M.A., Alexander, M., Plantevin, V., Grant, V., Whitefield, B., Huang, D., Kercher, T., Harris, R., Narla, R.K., Leisten, J., Tang, Y., Moghaddam, M., Ebinger, K., Piccotti, J., Havens, C.G., Cathers, B., Carmichael, J., Daniel, T., Vessey, R., Hamann, L.G., Leftheris, K., Mendy, D., Baculi, F., Lebrun, L.A., Khambatta, G., Lopez-Girona, A. (2020). Discovery of CRBN E3 ligase modulator CC-92480 for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. J Med Chem, 63, 6648-6676. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • He, M., Cao, C., Ni, Z., Liu, Y., Song, P., Hao, S., He, Y., Sun, X., Yu Rao, Y. (2022). PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021). Signal Transduc Target Ther, 7, 181. [Google Scholar]
  • Heitel, P. (2023). Emerging TACnology: heterobifunctional small molecules inducers of targeted posttranslational protein modification. Molecules, 28(690), 1-28. [Google Scholar]
  • Henning, N.J., Boike, L., Spradlin, J.N., Ward, C.C., Liu, G., Zhang, E., Bridget, P., Belcher, B.P., Brittain, S.M., Hesse, M.J., Dovala, D., McGregor, L., Valdez Misiolek, R., Plasschaert, L.W., Rowlands, D.J., Wang, F., Franck, A.O., Fuller, D., Estes, A.R., Randall, K.L., Panidapu, A., McKenna, J.M., Tallarico, J.A., Schirle, M., Nomura, D.K. (2022). Deubiquitinase-targeting chimeras for targeted protein stabilization. Nat Chem Biol, 18, 412-421. [Google Scholar]
  • Hines, J., Gough, J.D., Corson, T.W., Crews, C.M. (2013). Posttranslational protein knockdown coupled to receptor tyrosine kinase activation with PhosphoPROTACs. Proc Natl Acad Sci USA, 110, 8942-8947. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Huang, X., Wu, F., Jing, Y., Wang, L., Wang, X., Li, X., He, G. (2024). Expanding the horizons of targeted protein degradation: a non-small molecule perspective. Acta Pharmaceutica Sinica B, S2211-3835(24)00013-3, APSB1893. [Google Scholar]
  • Ishida, T., Ciulli, A. (2021). E3 ligases for PROTACs: how they were found and how to discover new ones. SLAS Discovery, 26, 484-502. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ji, C.H., Lee, M.J., Kim, H.Y., Heo, A.J., Park, D.Y., Kim, Y.K., Kim, B.Y., Kwon, Y.T. (2022a). Targeted protein degradation via the autophagy-lysosome system: AUTOTAC (AUTOphagy-TArgeting Chimera). Autophagy, 18, 2259-2262. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ji, C.H, Kim, H.Y., Lee, M.J., Heo, A.J., Park, D.Y., Lim, S., Shin, S., Ganipisetti, S., Yang, W.S., Jung, C.A., Kim, K.Y., Jeong, E.H., Park, S.H., Bin Kim, S., Lee, S.J., Na, J.E., Kang, J.I., Chi, H.M., Kim, H.T., Kim, Y.K., Kim, B.Y., Kwon, Y.T. (2022b). The AUTOTAC chemical biology platform for targeted protein degradation via the autophagy- lysosome system. Nat Commun, 13, 904. [Google Scholar]
  • Kocaturk, N.M., Gozuacik, D. (2018). Crosstalk between mammalian autophagy and the ubiquitin-proteasome system. Front Cell Dev Biol, 6, 128. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lee, J., Sung, K.W., Bae, E.J., Yoon D., Kim D., Lee, J.S., Park, D.H., Park, D.Y., Mun, S.R., Kwon, S.C., Kim, H.Y., Min, J.O., Lee, S.J., Suh, Y.H., Kwon, Y.T. (2023). Targeted degradation of α-synuclein aggregates in Parkinson’s disease using AUTOTAC technology. Mol Neurodegener, 18, 41. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Li, A.S.M., Kimani, S., Wilson, B., Noureldin, M., González-Álvarez, H., Ahmed Mamai, A., Hoffer, L., Guilinger, J.P., Zhang, Y., von Rechenberg, M., Disch, J.S., Mulhern, C.J., Belinda, L.,Slakman, B.L., W. Cuozzo, J.W., Aiping Dong, A., Poda, G., Mohammed, M., Saraon, P., Manish Mittal, M., Modh, P., Vaibhavi Rathod, V., Patel, B., Ackloo, S., Santhakumar, V., Magdalena M Szewczyk, M.M., Barsyte-Lovejoy, D., Arrowsmith, C.H., Marcellus, R., Guié, M.-A., D. Keefe, A.D., J. Brown, P.J., Levon Halabelian, L., Al-awar, R., Masoud Vedadi, M. (2023). Discovery of nanomolar DCAF1 small molecule ligands. J Med Chem, 66, 5041-5060. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Li, J., Chen, X., Lu, A., Liang, C. (2023). Targeted protein degradation in cancers: orthodox PROTACs and beyond. The Innovation, 4, 1-14. [Google Scholar]
  • Li, X., Liu, Q., Xie, X., Peng, C., Pang, Q., Liu, B., Han, B. (2023). Application of novel degraders employing autophagy for expediting medicinal research. J Med Chem, 66, 1700-1711. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Li, Z., Zhu, C., Ding, Y., Fei, Y., Lu, B. (2020). ATTEC: a potential new approach to target proteinopathies. Autophagy, 16, 185-197. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Liu, J., Yu, X., Chen, H., Kaniskan, H.Ü., Xie, L., Chen, X., Jin, J., Wei, W. (2022). TF-DUBTACs stabilize tumor suppressor transcription factors. J Am Chem Soc, 144, 12934-12941. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Liu, S., Tong, B., Mason, J.W., Ostrem, J.M., Antonin, A., Hua, B.K., Tang, S.A., Bonazzi, S., Briner, K., Berst, F., Zécri, F.J., Schreiber, S.L. (2023). Rational screening for cooperativity in small-molecule inducers of protein-protein associations. J Am Chem Soc, 145, 23281-23291. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lu, G., Middleton, R.E., Sun, H., Naniong, M.V., Ott, C.J., Mitsiades, C.S., Wong, K.K., Bradner, J.E., Kaelin, W.G. (2014). The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science, 343, 305-309. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mao, W., Vandecan, N.M., Bingham, C.R., Tsang, P.K., Ulintz, P., Sexton, R., Bochar, D.A., Merajver, S.D., Soellner, M.B. (2024). Selective and potent PROTAC degrader of c-Src kinase. ACS Chem Biol, 19, 110-116. [Google Scholar]
  • Mayor-Ruiz, C., Bauer, S., Brand, M., Kozicka, Z., Siklos, M., Imrichova, H., Kaltheuner, I.H., Hahn, E., Seiler, K., Koren, A., Petzold, G., Fellner, M., Bock, C., Müller, A.C., Zuber, J., Geyer, M., Thomä, N.H., Kubicek, S., Winter, G.E. (2020). Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling. Nat Chem Bio, 116, 1199-1207. [Google Scholar]
  • Morreale, F.E., Kleine, S., Leodolter, J., Junker, S., Hoi, D.M., Ovchinnikov, S., Okun, A., Juliane Kley, J., Kurzbauer, R., Junk, L., Guha, S., Podlesainski, D., Kazmaier, U., Boehmelt, G., Weinstabl, H., Rumpel, K., Schmiedel, V.M., Markus Hartl, M., Haselbach, D., Meinhart, A., Kaiser, M., Clausen, T. (2022). BacPROTACS mediate targeted protein degradation in bacteria. Cell, 185, 2338-2353. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Nalawansha, D.A., Crews, C.M. (2020). PROTACs: an emerging therapeutic modality in precision medecine. Cell Chem Biol, 27, 998-1014. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ng, A., Offensperger, F., Cisneros, J.A., Scholes, N.S., Malik, M., Villanti, L., Rukavina, A., Ferrada, E., Hannich, J.T., Koren, A., Kubicek, S., Superti-Furga, G., Winter, G.E. (2023). Discovery of molecular glue degraders via isogenic morphological profiling. ACS Chem Biol, 18, 2464-2473. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Noblejas-López, M.D.M., Nieto-Jimenez, C., Burgos, M., Gómez-Juárez, M., Montero, J.C., Esparís-Ogando, A., Pandiella, A., Galán-Moya, E.M., Ocaña, A. (2019). Activity of BET-proteolysis targeting chimeric (PROTAC) compounds in triple negative breast cancer. J Exp Clin Cancer Res, 38, 383. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Noblejas-López, M.D.M., Tébar-García, D., López-Rosa, R., Alcaraz-Sanabria, A., Cristóbal-Cueto, P., Pinedo-Serrano, A., Rivas-García, L., Galán-Moya, E.M. (2023). TACkling cancer by targeting selective protein degradation. Pharmaceutics, 15, 2442. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Paudel, R.R., Dong, L., Chowdhury, R.R., Monroy, E.Y., Wang, J. (2023). Targeted degradation via lysosome. Biochemistry, 62, 564-579. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Pei, J., Pan, X., Wang, A., Shuai, W., Bu, F., Tang, P., Zhang, S., Zhang, Y., Wang, G., Ouyang, L. (2021). Developing potent LC3-targeting AUTAC tools for protein degradation with selective autophagy. Chem Commun, 57, 13194-13197. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Qin, L., Dai, H., Wang, J. (2022). Considerations in targeted protein degradation drug discovery and development. Front Chem, 10, 934337. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Raina, K., Crews, C.M. (2017). Targeted protein knockdown using small molecule degraders. Curr Opin Chem Biol, 39, 46-53. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rana, S., Mallareddy, J.R., Singh, S., Boghean, L., Natarajan, A. (2021). Inhibitors, PROTACs and molecular glues as diverse therapeutic modalities to target cyclin-dependent kinase. Cancers, 13, 5506. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Reboud-Ravaux, M. (2021a). Le protéasome, la seconde vie d’une cible thérapeutique validée : aspects structuraux et nouveaux inhibiteurs. Biologie Aujourd’hui, 215, 1-23. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  • Reboud-Ravaux, M. (2021b). Dégradation induite des protéines par des molécules PROTAC et stratégies apparentées : développements à visée thérapeutique. Biologie Aujourdhui, 215, 25-43 et 215, 143. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  • Robbins, D.W., Noviski, M., Rountree, M., Tan, M., Brathaban, N., Ingallinera, T., Karr, D.E., Kelly, A., Konst, Z., Ma, J., Tenn-McClellan, A., McKinnell, J., Perez, L., Guiducci, C., Hansen, G., Sands, A. (2021). Nx-5948, a selective degrader of BTK with activity in preclinical models of hematologic and brain malignancies. Blood, 138(Suppl. 1), 2251. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Rossetti, P., Apprato, G., Caron, G., Ermondi, G., Rossi Sebastiano, M. (2024). Degrader TCM: a computational sparing approach for predicting ternary degradation complexes. ACS Med Chem Lett, 15, 45-53. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rui, H., Ashton, K.S., Min, J., Wang, C., Potts, P.R. (2023). Protein-protein interfaces in molecular glue-induced ternary complexes: classification, characterization, and prediction. RSC Chem Biol, 4, 192-215. [CrossRef] [MathSciNet] [PubMed] [Google Scholar]
  • Sasso, J.M., Tenchov, R., Wang, D., Johnson, L.S., Wang, X., Zhou, Q.A. (2023). Molecular glues: the adhesive connecting targeted protein degradation to the clinic. Biochemistry, 62, 601-623. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Schapira, M., Calabrese, M.F., Bullock, A.M., Crews, C.M. (2019). Targeted protein degradation: expanding the toolbox. Nat Rev Drug Discovery, 18, 949-963. [Google Scholar]
  • Schreiber, S.L. (2021). The rise of molecular glues. Cell, 184, 3-9. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Schröder, M., Renatus, M., Liang, X., Meili, F., Zoller, T., Ferrand, S., Gauter, F., Li, X., Sigoillot, F., Gleim, S., Stachyra, T.M., Thomas, J.R., Begue, D., Khoshouei, M., Lefeuvre, P., Andraos-Rey, R., Chung, B., Ma, R., Pinch, B., Hofmann, A., Schirle, M., Schmiedeberg, N., Imbach, P., Gorses, D., Calkins, K., Bauer-Probst, B., Maschlej, M., Niederst, M., Maher, R., Henault, M., Alford, J., Ahrne, E., Tordella, L., Hollingworth, G., Thomä, N.H., Vulpetti, A., Radimerski, T., Holzer, P., Carbonneau, S., Thoma, C.R. (2024). DCAF1-based PROTACs with activity against clinically validated targets overcoming intrinsic- and acquired-degrader resistance. Nat Commun, 15, 275. [Google Scholar]
  • Simonetta, K.R., Taygerly, J., Boyle, K., Basham, S.E., Padovani, C., Lou, Y., Cummins, T.J., Yung, S.L., von Soly S.K., Kayser, F., Kuriyan, J., Rape, M., Cardozo, M., Gallop, M.A., Bence, N.F., Barsanti, P.A., Saha, A. (2019). Prospective discovery of small molecule enhancers of an E3 ligase-substrate interaction. Nat Commun, 10, 1402. [Google Scholar]
  • Tae, H.S., Sundberg, T.B., Neklesa, T.K., Noblin, D.J., Gustafson, J.L., Roth, A.G., Raina, K., Crews, C.M. (2012). Identification of hydrophobic tags for the degradation of stabilized proteins. Chem Bio Chem, 13, 538-541. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Takahashi, D., Moriyama, J., Nakamura, T., Miki, E., Takahashi, E., Sato, A., Akaike, T., Itto-Nakama, K., Arimoto, H. (2019). AUTACs: cargo-specific degraders using selective autophagy. Mol Cell, 76, 797-810. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Takahashi, D., Arimoto, H. (2021). Selective autophagy as the basis of autophagy-based degraders. Cell Chem Biol, 28, 1061-1071. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Vulpetti, A., Holzer, P., Schmiedeberg, N., Imbach-Weese, P., Pissot-Soldermann, C., Hollingworth, G.J., Radimerski, T., Thoma, C.R., Stachyra, T.-M., Wojtynek, M., Maschlej, M., Chau, S., Schuffenhauer, A., Fernández, C., Schröder, M., Renatus, M. (2023). Discovery of new binders for DCAF1, an emerging ligase target in the targeted protein degradation field. ACS Med Chem Lett, 14, 949-954. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Wang, Y., Zheng, J., Long, Y., Wu, W., Zhu, Y. (2024). Direct stabilization of proteins: new horizons in treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Biochem Pharm, 220, 115989. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Yang, J., Li, Y., Aguilar, A., Liu, Z., Yang, C.-Y., Wang, S. (2019). Simple structural modifications converting a bona fide MDM2 PROTAC degrader into a molecular glue molecule: a cautionary tale in the design of PROTAC degraders. J Med Chem, 62, 9471-9487. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Zaidman, D., Prilusky, J., London, N. (2020). PRosettaC: Rosetta based modeling of PROTAC mediated ternary complexes. J Chem Inf Model, 60, 4894-4903. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Zhang, L., Riley-Gillis, B., Vijay, P., Shen, Y. (2019). Acquired resistance to BET-PROTACs (Proteolysis-targeting chimeras) caused by genomic alterations in core componenets of E3 ligase complexes. Mol Cancer Ther, 18, 1302-1311. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Zhong, J., Zhao, R., Wang, Y., Su, Y.-X., Lan, X. (2023). Nano-PROTACs: state of the art and perspectives. Nanoscale, 16, 4378-4391. [Google Scholar]
  • Zhu, W., Zhang, W., Chen, J., Tong, Y., Xu, F., Pang, J. (2024). Discovery of effective dual PROTAC degraders for neurodegenerative disease-associated aggregates. J Med Chem, 67, 3448-3466. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Citation de l’article : Reboud-Ravaux, M. (2024). Induction de proximité et dégradation de cibles thérapeutiques par les nouveaux dégradeurs : quels concepts, quels développements, quel futur ? Biologie Aujourd’hui, 218, 41-54

Liste des tableaux

Tableau 1

PROTAC et colles moléculaires en développement clinique.

Dans le texte

Liste des figures

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Les principaux dégradeurs et leurs cibles. Les premiers dégradeurs ont été conçus afin d’induire la dégradation de protéines pathogéniques par le système ubiquitine-protéasome. Les générations suivantes de dégradeurs induisent la dégradation d’une plus grande variété de cibles par les lysosomes (voie endosome-lysosome ou voie autophagie-lysosome). Adapté de Paudel et al., 2023.
Dans le texte
Vignette : Figure 2 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 2

Principales étapes du développement des technologies de dégradation ciblée de protéines et d’organelles. Se référer à la Figure 1 et au texte pour la signification des acronymes des dégradeurs. Quelques-uns des dégradeurs actuellement en phase clinique sont indiqués en rouge (voir aussi le Tableau 1) : ARV-110 (Arvinas) ciblant RA (cancer de la prostate), ARV-471 (Arvinas) ciblant RE (cancer du sein), NX-5948 (Nurix) ciblant BTK (cellules B malignes), DT2216 (Dialectic Therapeutics) ciblant Bcl-xL (tumeurs liquides et malignes), KT-474 (Chimera/Sanofi) ciblant IRAK4 (maladies auto-immunes).
Dans le texte
Vignette : Figure 3 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 3

Dégradation des protéines par le protéasome 26S (A) et dégradation ciblée d’une protéine pathogénique induite spécifiquement par une molécule chimère PROTAC ou par une colle moléculaire (B). PDI, protéine d’intérêt ; aa, acides aminés.
Dans le texte
Vignette : Figure 4 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 4

Exemples représentatifs de structures de dégradeurs induisant la dégradation ciblée de protéines ou d’organelles via le système ubiquitine-protéasome (A) ou via les voies endosome-lysosome (B) et autophagie-lysosome (C). A. PROTAC (a) et colles moléculaires (b). (a) PROTAC en phase d’étude clinique : ARV-471 ciblant RE, ARV-110 ciblant RA et KT-474 ciblant IRAK4. PROTAC photo-activables : (α) le cis-PROTAC ne peut former de complexes ternaires avec la PDI et la ligase E3 contrairement à l’isomère trans obtenu après irradiation lumineuse ; (β) un groupe fixé sur le ligand de E3 est enlevé par irradiation lumineuse permettant la formation du complexe ternaire PDI-PROTAC-E3. (b) Colles moléculaires. La molécule lenalidomide est utilisée dans le traitement de myélomes ; la molécule cemsidomide (CFT7455) est un dégradeur de IKZF1 et IKZF3. B. LYTAC : structures de ligands des récepteurs CIM6PR (a) et ASGPR (b) liés par covalence à un ligand de la PDI. C. Molécules induisant la dégradation via le système autophagie-lysosome. (a) ATTEC : la molécule AN1 dégrade la protéine huntingtine mutante mHTT ; la molécule ATTEC 1 se lie aux lipides de gouttelettes lipidiques et à LC3 déclenchant la dégradation des dérivés triacylglycérol dans les cellules hépatiques. (b) AUTAC : la molécule AUTAC 4 permet la destruction de mitochondries fragmentées. (c) AUTOTAC : la molécule PBA-1195 est prometteuse pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. PDI, protéine d’intérêt.
Dans le texte
Vignette : Figure 5 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 5

Principaux dégradeurs de type PROTAC (petites molécules et macromolécules). Voir le texte et la liste des abréviations pour le nom et la caractérisation des dérivés de PROTAC présentés sur la figure.
Dans le texte
Vignette : Figure 6 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 6

Schématisation des mécanismes par lesquels les molécules LYTAC, GalNac-LYTAC et MoDE-A (via l’endocytose d’un récepteur membranaire) conduisent à la dégradation spécifique d’une PDI par le lysosome (voie endosome-lysosome). CI-M6PR : récepteur recyclable mannose-6P cation-indépendant ; ASGPR : récepteur recyclable asialoglycoprotéine. La structure des motifs glycopeptidique et tri-GalNAc sont présentés sur la Figure 4. PDI, protéine d’intérêt.
Dans le texte
Vignette : Figure 7 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 7

Description simplifiée de la macroautophagie (A) et des stratégies ATTEC (Ba), AUTAC (Bb) et AUTOTAC (Cc) conduisant à des protéolyses lysosomales. Les chimères ATTEC se lient directement au récepteur de l’autophagie LC3 provoquant la dégradation de protéines ou de matériels non protéiques (gouttelettes lipidiques, organelles, acides nucléiques). Les chimères AUTAC induisent la polyubiquitinylation de la protéine cible via K63 permettant sa dégradation sélective. Les chimères AUTOTAC en se liant à SQSTM1/p62 provoquent une polymérisation suivie de la dégradation lysosomale. PDI, protéine d’intérêt ; LC3, microtubule-associated protein1A/1B light chain 3B (protéine de l’autophagosome) ; SQSTM1/p62, complexe protéique impliqué dans la macroautophagie.
Dans le texte

Current usage metrics show cumulative count of Article Views (full-text article views including HTML views, PDF and ePub downloads, according to the available data) and Abstracts Views on Vision4Press platform.

Data correspond to usage on the plateform after 2015. The current usage metrics is available 48-96 hours after online publication and is updated daily on week days.

Initial download of the metrics may take a while.