Les cholinestérases : des enzymes ancrées dans les membranes et les lames basales

Cholinesterases: anchored enzymes in membranes and basal laminae

¹ Laboratoire de Neurologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS-ENS UMR 8544, 75005 Paris
² Laboratoire Biologie des jonctions neuromusculaires normales et pathologiques, IFR95, INSERM U686, Université Paris 5, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris

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Reçu : 29 Novembre 2004

Résumé

L'acétylcholinestérase (AChE) et la butyrylcholinestérase (BChE) sont deux enzymes qui hydrolysent l'acétylcholine. Elles sont organisées en deux domaines : le domaine catalytique et un domaine d'organisation du tétramère. Ce tétramère est préférentiellement organisé par le domaine riche en proline de deux protéines caractérisées par leur association avec l'AChE, un collagène particulier ColQ et une petite protéine transmembranaire PRiMA. ColQ localise l'AChE dans les lames basales et PRiMA sur la membrane plasmique. Le complexe ColQ/AChE présente une forte concentration dans la lame basale des jonctions neuromusculaires, plusieurs processus assurant son accumulation. Les conséquences fonctionnelles de l'absence d'AChE sont multiples mais la désensibilisation des récepteurs nicotiniques n'est pas la cause primaire ou majeure qui explique la faiblesse musculaire observée après inhibition de l'AChE ou en absence d'AChE chez les patients qui portent des mutations dans ColQ.

Abstract

Two proteins, ColQ and PRiMA, organize tetramers of acetylcholinesterase (AChE) and of butyrylcholinesterase (BChE) through peptide interactions. A short proline rich sequence in the N-terminal domain of ColQ or PRiMA associates four C-terminal extension of AChE or BChE. ColQ targets the enzymes in the basal lamina, PRiMA targets the enzymes at the plasma membrane. These complexes represent the mature proteins. The unassembled Cterminal extention of AChE is the key determinant recognized during the “quality control” of protein synthesis. Unassembled catalytic subunits are then degraded by the proteasome pathway. At the neuromuscular junction, ColQ/AChE represents the concentrated enzyme. The clusterisation of AChE depends upon ColQ through three sites of interactions: two different heparin binding domains in the collagen domain interact with heparan sulfate proteoglycan particularly the perlecan and the C-terminal non collagenic domain interacts with MuSK, the tyrosine kinase receptor organiser of the neuromuscular junction. The absence of ColQ and AChE has revealed that the excess of Ach stimulates more nicotinic receptors but probably not until their desensitization. Several morphological modifications may help the clearance of Ach. Conversely the synapse transmission fails during high frequency nerve stimulation.