Rôle des toxines dans l'étude fonctionnelle et structurale des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine

Critical role of peptidic toxins in the functional and structural analysis of nicotinic acetylcholine receptors

CEA, Département d'Ingénierie et d'Études des Protéines, CE Saclay, 91191 Gif/Yvette

Auteur de correspondance : carole.gaillard@cea.fr

Reçu : 7 Novembre 2004

Résumé

Les toxines animales ont souvent été très utiles dans la compréhension des modes de fonctionnement de leurs différentes cibles. Celles qui interagissent au niveau des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine sont purifiées à partir de venin de serpents ou de cônes marins. Pour leur haute affinité et leur sélectivité d'interaction, ces toxines sont utilisées depuis une trentaine d'années comme de véritables sondes moléculaires permettant d'identifier, de localiser et de purifier ces récepteurs. Par ailleurs, ces toxines ont joué un rôle majeur dans la compréhension des spécificités fonctionnelles des différents sous-types de récepteurs et ont permis d'accéder à des informations structurales les concernant. L'obtention de ces toxines par voie chimique ou recombinante, l'introduction de résidus non naturels au sein de leurs séquences et la connaissance structurale de leur site d'interaction permet d'envisager la conception de nouveaux ligands ayant des sélectivités prédéfinies et pouvant avoir un intérêt en tant qu'outils pharmacologiques et/ou agents thérapeutiques dans les nombreuses pathologies impliquant ces récepteurs.

Abstract

Animal toxins which interact on various receptors and channels have been often used in the studies of the functional roles of these targets. Nicotinic toxins have been purified from snake and cone venoms and are characterized by high affinity and various selectivity of interactions on the different nicotinic receptors subtypes. Since 30 years they have been used as molecular probes to identify, localize and purify these receptors. Furthermore, they have played a crucial role in the better understanding of their functional properties and have been useful in their structural studies. These peptidic toxins could be chemically synthetized or recombinantly expressed and nonnatural residues could be introduced in their sequences in order to delineate their functional interaction sites. The structural modelisation of toxin-nAChR interaction allows us to understand the antagonistic property of these toxins and open the way to the design of engineered ligands with predetermined specificity, useful as pharmacological tools or therapeutic agents in the numerous diseases involving this receptor family.