Relations entre la fonction venimeuse et la fonction immunitaire innée

Relationships between venomous function and innate immune function

¹ UMR CNRS 7245, Département RDDM, Muséum national d’Histoire naturelle, 57 rue Cuvier, 75005 Paris, France
² Institut Pasteur, Plate-forme de Cristallographie, CNRS-UMR 3528, 25 rue du Docteur Roux, 75015 Paris, France
³ Institut Pasteur, Unité Récepteurs-Canaux, CNRS-UMR 3571, 25 rue du Docteur Roux, 75015 Paris, France

Auteur correspondant : Max Goyffon, mgoyffon@mnhn.fr

Reçu : 21 Août 2015

Résumé

La fonction venimeuse est étudiée dans ses rapports avec la fonction immunitaire innée à partir de deux exemples choisis dans les venins de scorpions puis dans les venins de serpents. Dans le premier exemple, l’analyse des structures des toxines de scorpion et des défensines amène à considérer la réelle intrication des deux fonctions. Dans le second exemple, l’analyse de la fonction des inhibiteurs de la phospholipase A₂ (PLA₂) neurotoxique conduit à l’analyse de structures homologues du système immunitaire inné de vertébrés (mammifères) pour aboutir à une même conclusion. Les venins de scorpions contiennent principalement des toxines actives sur les canaux ioniques membranaires dont la structure est comparable à celle de leurs défensines circulantes. Fonctionnellement, il n’y a pas d’erreur : les défensines se trouvent dans l’hémolymphe des scorpions, les toxines dans le venin utilisé dans l’immobilisation des proies. Toxines et défensines possèdent une homologie structurale et contiennent un motif tridimensionnel CSαβ conservé dit aussi « Cysteine-Stabilized alpha-helical and beta-sheet fold », composé de ponts disulfures conservés qui unissent une hélice α et des feuillets β antiparallèles. Une analyse génomique a permis aux auteurs de conclure que les toxines longues du venin de scorpion se sont précocement isolées d’un ensemble ayant donné naissance d’une part à l’ensemble « toxines longues » du venin et d’autre part à l’ensemble « toxines courtes et défensines ». Il y aurait donc bien un ancêtre commun aux défensines et aux toxines du venin. Une autre équipe a pu synthétiser une toxine courte de venin de scorpion à partir d’une défensine d’un hyménoptère parasitoïde. Enfin, un peptide antibactérien de scorpion, l’androctonine, dont la structure est comparable à celle d’une toxine de venin de cône, a montré que les deux molécules possèdent la même haute affinité pour le récepteur post-synaptique à l’acétylcholine de Torpedo sp. Les inhibiteurs naturels de phospholipases A₂, identifiés principalement dans le sang de serpents et plus rarement dans certaines glandes à venin, expliquent la résistance habituelle des serpents venimeux vis-à-vis de leur propre venin, comme s’ils étaient protégés naturellement contre l’une des catégories de toxines les plus puissantes de leur venin. Les inhibiteurs de PLA₂ ou PLI possèdent tous des structures variées qui les apparentent aux protéines de l’immunité innée, comme les lectines et les récepteurs Toll notamment, ce qui les différencie nettement des anticorps neutralisants. On trouve donc, chez des vertébrés comme chez des invertébrés, des molécules neutralisant les toxines qui sont composées de molécules apparentées aux protéines de l’immunité innée. Au total, ni dans les structures ni dans le mode de fonctionnement ni dans la phylogénie, la fonction venimeuse ne se détache véritablement de la fonction immunitaire innée.

Abstract

Venomous function is investigated in relation to innate immune function in two cases selected from scorpion venom and serpent venom. In the first case, structural analysis of scorpion toxins and defensins reveals a close interrelation between both functions (toxic and innate immune system function). In the second case, structural and functional studies of natural inhibitors of toxic snake venom phospholipases A₂ reveal homology with components of the innate immune system, leading to a similar conclusion. Although there is a clear functional distinction between neurotoxins, which act by targeting membrane ion channels, and the circulating defensins which protect the organism from pathogens, the scorpion short toxins and defensins share a common protein folding scaffold with a conserved cysteine-stabilized alpha-beta motif of three disulfide bridges linking a short alpha helix and an antiparallel beta sheet. Genomic analysis suggests that these proteins share a common ancestor (long venom toxins were separated from an early gene family which gave rise to separate short toxin and defensin families). Furthermore, a scorpion toxin has been experimentally synthetized from an insect defensin, and an antibacterial scorpion peptide, androctonin (whose structure is similar to that of a cone snail venom toxin), was shown to have a similar high affinity for the postsynaptic acetylcholine receptor of Torpedo sp. Natural inhibitors of phospholipase A₂ found in the blood of snakes are associated with the resistance of venomous snakes to their own highly neurotoxic venom proteins. Three classes of phospholipases A₂ inhibitors (PLI-α, PLI-β, PLI-γ) have been identified. These inhibitors display diverse structural motifs related to innate immune proteins including carbohydrate recognition domains (CRD), leucine rich repeat domains (found in Toll-like receptors) and three finger domains, which clearly differentiate them from components of the adaptive immune system. Thus, in structure, function and phylogeny, venomous function in both vertebrates and invertebrates are clearly interrelated with innate immune function.