Génétique moléculaire de la maladie de Hirschsprung : un modèle de neurocristopathie multigénique

Molecular genetic of Hirschsprung’s disease: a multigenic neurocristopathy model

Département de Génétique, Unité INSERM U-393, et Clinique Chirurgicale Infantile. Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France

Résumé

La maladie de Hirschsprung (MH, mégacôlon aganglionique) est une malformation congénitale fréquente considérée comme une neurocristopathie d’origine multigénique. Plusieurs gènes de susceptibilité ont été identifiés dans cette pathologie dont le proto-oncogène RET, le récepteur B aux endothélines (EDNRB), et l’un de ses ligands l’endothéline 3 (EDN3). RET est le gène majeur et une mutation est identifiée dans 50 % des cas familiaux et 15 à 20 % des cas isolés de MH. Les gènes de la cascade des endothélines, identifiés grâce aux modèles murins spontanés associant un mégacôlon et une anomalie de pigmentation du pelage, rendent compte à l’état homozygote d’une association rare, le syndrome de Shah-Waardenburg et, à l’état hétérozygote, d’environ 5 % des cas de MH isolés. Ces résultats démontrent l’hétérogénéité génétique de la MH. D’autres gènes candidats, comme en particulier les ligands de RET (GDNF et Neurturine) ne sont à eux seuls ni nécessaires, ni suffisants pour rendre compte de la maladie. La MH paraît un excellent modèle pour l’étude des maladies d’origine multigénique et pourra être d’une aide précieuse dans l'approche de maladies multigéniques fréquentes et plus complexes, comme le diabète ou l’hypertension artérielle. Enfin, la connaissance des bases moléculaires dans cette pathologie devrait enrichir nos connaissances sur le développement du système nerveux entérique chez l’Homme.

Abstract

Hirschsprung’s disease (HSCR, aganglionic megacolon) is a frequent congenital malformation regarded as a multigenic neurocristopathy. Three susceptibility genes have been recently identified in HSCR, namely the RET proto-oncogene, the endothelin B receptor (EDNRB) gene, and the endothelin 3 (EDN3) gene. RET gene mutations were found in significant proportions of familial (50 %) and sporadic (15-20 %) HSCR, while homozygosity for EDNRB or EDN3 mutations accounted for the rare HSCR- Waardenburg syndrome (WS) association. More recently, heterozygous EDNRB an EDN3 missense mutations have been reported in isolated HSCR patients. Some of these results were obtained after the identification of mouse genes whose natural or site- directed mutations resulted in megacolon and coat color spotting.

There is also conclusive evidence for the involvement of other independent loci in HSCR. In particular, the recent identification of neurotrophic factors acting as RET ligands (GDNF and Neurturin) provide additional candidate genes for HSCR. The dissection of the genetic etiology of HSCR disease may then provide a unique opportunity to distinguish between a polygenic and a genetically heterogeneous disease, thereby helping to understand other complex disorders and congenital malformations hitherto considered as multifactorial in origin. Finally, the study of the molecular bases of HSCR is also a step towards the understanding of developmental genetics of the enteric nervous system giving support to the role of the tyrosine kinase and endothelin-signaling pathways in the development of neural crest-derived enteric neurons in human.