La cellule de Langerhans : de la production in vitro à l’utilisation en immunothérapie cellulaire

The Langerhans cell: from the in vitro generation to the use in cellular therapy

Laboratoire de recherche « Peau humaine et Immunité », Hôpital Edouard-Herriot, 69437 Lyon cedex 03

Résumé

Décrite à Berlin en 1868 par un jeune étudiant en médecine, Paul Langerhans, la cellule qui porte son nom appartient à la famille des cellules dendritiques caractérisées par leur morphologie et leur capacité spécifique à initier une réponse immune primaire, c’est-à-dire sensibiliser des lymphocytes T naïfs. Ces cellules de Langerhans, modèle d’étude et cellule dendritique la mieux connue, sont présentes dans l’épiderme, dans l’épithélium bronchique et l’ensemble des muqueuses à l’exception de l’intestin. Après une stimulation antigénique, les cellules de Langerhans quittent les épithéliums de revêtement et migrent par la voie lymphatique vers les zones thymo-dépendants des ganglions proximaux où elles vont transmettre aux lymphocytes T naïfs l’information antigénique et stimuler ainsi la prolifération de clones spécifiques. Les cellules de Langerhans naissent dans la moelle osseuse et l’on connaît leurs précurseurs CD34⁺ dans le sang circulant ou le sang de cordon. Ces cellules sont responsables de réactions cutanées allergiques de contact et jouent un rôle essentiel dans l’atopie. Elles jouent un rôle sentinelle dans la défense anticancer et représentent la première cible et le vecteur de diffusion dans l’infection muqueuse par le VIH. Depuis 1992, on sait produire in vitro des cellules de Langerhans, soit à partir des précurseurs hématopoïétiques CD34⁺ par culture en présence de GM-CSF et TNFα, soit à partir des monocytes circulants par culture en présence de GM-CSF, IL4 et TGFβ. Une sous-population CD1a⁺ circulante représente leur précurseur direct. La possibilité d’obtenir ainsi, en grand nombre, ces cellules dendritiques à partir d’éléments du sang a ouvert la voie à leur utilisation en thérapie cellulaire et, en particulier, en immunothérapie anti-cancer. En dermatologie, c’est dans le mélanome que les essais cliniques sont les plus avancés. Nestlé et al., en 1998, Schuler et al. en 1999 ont utilisé chez des patients porteurs de mélanome, des cellules dendritiques produites à partir des monocytes sanguins, et chargées avec des antigènes tumoraux de mélanome. Injectées soit dans la peau, soit dans les ganglions, ces cellules ainsi chargées induisent une forte réponse immune spécifique, une régression significative dans un nombre important de cas et, dans un petit nombre, une rémission complète des métastases. Ces résultats encourageants nécessitent des études complémentaires visant à mieux comprendre les mécanismes de la tolérance induite par les cellules tumorales et les mécanismes immuns induits chez les patients par vaccination au moyen des cellules dendritiques.

Abstract

Dendritic cells constitue a family of antigen presenting cells defined by their morphology and their capacity to initiate primary immune response. Langerhans cells are paradigmatic dendritic cells, described in 1868 by a young medical student, Paul Langerhans in Berlin. Langerhans cells are present with epithelial cells in the epidermis, bronchi and mucosae. After antigenic challenge, Langerhans cells migrate into the T cell areas of proximal lymph nodes where they act as professional antigen-presenting cells. Langerhans cells originate in the bone marrow and CD34⁺ hematopoietic progenitors are present in cord blood or circulating blood. They are actively involved in skin lesions of allergic contact dermatitis or atopic dermatitis, in cancer immunosurveillance and are infected by HIV in AIDS. Since 1992, Langerhans cells may be generated in vitro from CD34⁺ cord blood or circulating blood progenitors by culture with GM-CSF and TNFα, as well as from peripheral blood monocytes by culture with GM-CSF, IL4 and TGFβ1.