Ancrer des cytokines aux cellules cancéreuses à l’aide de la toxine diphtérique : mieux que l’immunothérapie par transfert de gène ?

Anchoring cytokines to cancer cells using diphtheria toxin : better than immunotherapy by gene transfer ?

¹ Département d ’ingénierie et d ’Etudes des Protéines, CEA-Saclay, 91191 Gif-sur-Yvette cedex, France.
² 2INSERM U487, Institut Gustave Roussy, 94805 Villejuif cedex, France.
³ UMR 5539 CNRS, Université Montpellier II, 34095 Montpellier cedex 05, France.
⁴ Auteur correspondant (daniel.gillet@cea. fr).

Résumé

Il est possible de stimuler la réponse immunitaire anticancéreuse à l’aide de cytokines. Pour éviter les effets toxiques liés à leur administration par voie systémique, il est nécessaire de concentrer les cytokines dans le microenvironnement tumoral. Afin de pallier les inconvénients des méthodes actuelles, basées sur l’introduction de gènes de cytokines dans les cellules tumorales, nous proposons une nouvelle approche. Celle-ci consiste à utiliser des cytokines recombinantes auxquelles est couplée une ancre membranaire dérivée de la toxine diphtérique. De l’interleukine-2 ainsi ancrée à des cellules de lymphome et de mélanome persiste à leur surface sans être internalisée. L’injection de ces préparations cellulaires à des souris entraîne une réponse immunitaire protectrice capable d’empêcher ou de ralentir le développement de la tumeur.

Abstract

Many cytokines are able to stimulate the antitumor immune response. However, in order to avoid the toxic effects due to systemic injection, it is necessary to concentrate the cytokines in the tumor microenvironment. Current methods, based on the transfer of cytokine genes into tumor cells, still suffer drawbacks. We describe an alternative approach using recombinant cytokines genetically conjugated to a membrane anchor derived from diphtheria toxin. Interleukin-2 anchored to lymphoma and melanoma cells remained displayed on their surface and were not internalized. Injection of these cell preparations to mice led to an immune response able to prevent or slow tumor growth following tumor challenge.