Cycle cellulaire et contrôle de l’autorenouvellement des cellules embryonnaires souches

Cell cycle control and self-renewal of pluripotent embryonic stem cells

Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS UMR 5665, INRA LA913, École Normale Supérieure de Lyon, 46 allée d’Italie, 69364 Lyon Cedex 07

Résumé

L’autorenouvellement des cellules embryonnaires souches (cellules ES) est contrôlé par la voie de signalisation LIFRβ/gp130 qui active le facteur de transcription STAT3 et inhibe la différenciation. Les cellules ES possèdent des caractéristiques de croissance qui les différencient fondamentalement de tous les autres types cellulaires constituant l’organisme embryonnaire, fœtal ou adulte. Il semble que le contrôle de leur cycle mitotique ne repose ni sur la voie de signalisation passant par les MAPKinases, ni sur la régulation de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome par les complexes cycline D:CDK4. Cette régulation dépendante des MAPKinases et des cyclines D est vraisemblablement acquise lors de la différenciation. Nous proposons l’existence d’une interaction fonctionnelle entre la voie LIFRβ/gp130 et la machinerie de régulation de la transition C1/S. Cette interaction permettrait à la cellule souche de s’affranchir des signaux mitogènes extracellulaires et lui permettrait d’obéir à un mécanisme intrinsèque de contrôle du cycle mitotique favorisant sa prolifération et son autorenouvellement.

Abstract

On one hand, self-renewal of mouse embryonic stem (ES) cells rely exclusively upon the LIFRβ gpl30-signaling pathway and the subsequent activation of the STAT3 transcription factor. On the other hand, the much-studied cellular machinery, that is organized to collect extracellular signals, transduce them via tyrosine kinase receptors and the SOS-RAS-RAF-MEK-MAPK pathway, ultimately leading to regulation of D-type cyclin expression, while regulation of the retinoblastoma (RB) protein phosphorylation is likely not to be operative in ES cells. We hypothetize that ES cells are blinkered by the lack of RB- dependent control of the G1/S transition, and that commitment into differentiation triggers the birth of a regulatable G1 phase. We discuss how the LIFRβ/gp130-signaling pathway and the ES cell-cycle machinery may functionally interact to promote self-renewal.