Les astrocytes, cellules relais des interactions neuro-immunes dans le système nerveux central

Role of astrocytes in neuroimmune interaction

Inserm U433 Faculté de Médecine R Laënnec, 693 72 Lyon Cedex 08 Correspondance P. Giraudon : e-mail giraudon@lyon.inserm.fr Fax 04 78 77 86 1 6 Reçu le 28 novembre 2002

Résumé

L’astrocyte joue un rôle prépondérant dans la régulation des réponses immunes au sein du système nerveux central. Afin d’analyser les cascades moléculaires complexes suspectées de conduire à des atteintes neuroinflammatoires, nous avons établi in vitro un modèle d’interaction de lymphocytes T chroniquement activés avec des astrocytes humains (Dev-Ast), des astrocytes et oligodendrocytes de Rat en culture primaire, ou bien des précurseurs nerveux multipotents (lignée Dev). Nous montrons que les astrocytes humains et de Rat ont un profil réactif après contact avec les lymphocytes T activés. Leur sécrétion de cytokines pro-inflammatoires est élevée et se traduit par une augmentation de leur expression de métalloprotéases (MMP) et d’inhibiteurs endogènes spécifiques (TIMP). Ces modulations sont retrouvées dans les précurseurs nerveux. L’altération du système protéolytique MMP/TIMP est associée à une mort cellulaire induite par le contact lymphocytaire. Nous montrons que MMP et TIMP sont impliqués dans les cascades de signalisation de mort. Les lymphocytes T activés induisent une apoptose des précurseurs nerveux, médiée par Fas et leur sensibilité à l’apoptose est potentialisée par des inhibiteurs de MMP. Une stabilisation de Fas en surface par une inhibition de son clivage via des TIMP est suspectée. Les lymphocytes T activés induisent également l’apoptose d’oligodendrocytes immatures présents dans la culture gliale mixte. Cette mort est associée à une altération du système MMP/TIMP dans les astrocytes et est médiée par Fas dont l’expression est augmentée sur les oligodendrocytes. Ainsi, le dialogue établi entre lymphocytes T activés et cellules nerveuses induit une cascade moléculaire impliquant les cytokines pro-inflammatoires et le système protéolytique MMP/TIMP. Dans ce dialogue, le relais astro- cytaire apparaît comme crucial dans le processus qui conduit à la mort de cellules nerveuses. Une altération du système MMP/TIMP détectée chez des patients développant une atteinte neuroinflammatoire, la myélopathie associée à l’infection par le rétrovirus HTLV-1, renforce cette hypothèse.

Abstract

The astrocyte, the major glial cell in the central nervous system, may influence many aspects of inflammation and immune reactivity within the brain. We have established a model of chronically activated T lymphocytes, interacting with neural cells of diverse origin to study the complex immune regulatory system suspected to lead to neuroinflammatory diseases. We show that human astrocytes became reactive following T cell contact, secreting proinflammatory cytokines, matrix metalloproteinases (MMP) and tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP). The altered MMP/TIMP system was shown to be involved in deleterious effects displayed by activated T cells towards human multipotent neural precursors by controlling their sensitivity to T cell-induced Fasmediated apoptosis. MMP/TIMP was suspected to stabilize Fas at the cell membrane. In a model of mixed rat glial cells in primary culture (astrocytes, oligodendrocytes), activated T lymphocytes induced the collapse of processes and the death of immature oligodendrocytes. These effects were associated with upregulation of Fas at the cell surface of oligodendrocytes and secretion of MMP and TIMP by astrocytes. By amplifying the expression of inflammatory molecules including the MMP/TIMP system, astrocytes appear to be a crucial relay in the deleterious molecular cascade triggered by activated T lymphocytes. Detection of altered MMP/TIMP in patients suffering from myelopathy associated with retroviral infection (HTLV-1) strongly suggests its involvement in the physiopathological process of the disease.