Déficience en GnRH : le nouvel éclairage apporté par la génétique

GnRH deficiency: new insights from genetics

Département Génétique et Reproduction, Unité de génétique moléculaire, CHU de Caen, Avenue Georges Clemenceau, 14033 Caen. E-mail : kottler-ml@chu-caen.fr

Résumé

La déficience congénitale en GnRH entraîne un défaut de sécrétion des gonadotropines et une absence d’activité gonadique induisant une absence de développement pubertaire et une infertilité. La situation la plus fréquente est celle d’un hypogonadisme hypogonadotrope (HH) dont la première description remonte à 1856. Le syndrome de Kallmann associe à l’HH une anosmie et sa transmission génétique, définie en 1944, a été partiellement élucidée par des études de clonage positionnel en 1991. Le gène KAL1 situé sur le chromosome X (position Xp22.3) code pour l’anosmine, protéine de migration permettant aux neurones à GnRH d’atteindre leur position hypothalamique. Récemment, des lésions du gène FGFR1 ont été identifiées, rendant compte des formes à transmission autosomique dominante. La recherche fondamentale devra préciser les mécanismes mis en jeu. À côté des formes avec anosmie existent des HH isolés (HHI). Les approches gènes-candidats ont été diversement fructueuses : aucune lésion du gène de la GnRH n’a été rapportée chez l’Homme alors qu’il existe un modèle de Souris déficiente. En revanche, l’étude du gène du récepteur de la GnRH a montré qu’il existait des lésions chez 50 % des formes familiales à transmission autosomique récessive. L’étude des propriétés biologiques du récepteur muté a permis d’élucider en partie les relations phénotype-génotype : une perte de fonction complète est associée à un phénotype sévère avec impubérisme complet et parfois, chez le garçon, une cryptorchidie. En revanche, une perte de fonction partielle entraîne un phénotype d’analyse plus difficile et rend compte d’un dimorphisme sexuel qui reflète le rôle prépondérant de la GnRH sur la sécrétion de la LH. Enfin, les progrès dans la connaissance du génome humain ont permis la découverte d’un nouveau gène, AXOR12 impliqué dans l’HHI et dont les fonctions restent à élucider.

Abstract

The acquisition of a sexually dimorphic phenotype is a critical event in mammalian development. Hypogonadotropic hypogonadism (HH) results from impaired secretion of GnRH. The patients display with delayed puberty, micropenis and cryptorchidism in the male reflecting gonadotropin insufficiency, and amenorrhea in the female. Kallmann’s syndrome (KS) is defined by the association of HH and anosmia or hyposmia (absent smelling sense). Segregation analysis in familial cases has demonstrated diverse inheritance patterns, suggesting the existence of several genes regulating GnRH secretion. The X-linked form of the disease was associated with a genetic defect in the KAL1 gene located on the Xp22.3 region. KAL1 gene encodes an extracellular matrix glycoprotein anosmin-1, which facilitates neuronal growth and migration. Abnormalities in the migratory processes of the GnRH neurons with the olfactory neurons explain the association of HH with anosmia. Recently, mutations in the FGF recepteur 1 (FGFR1) gene were found in KS with autosomal dominant mode of inheritance. The role of FGFR1 in the function of reproduction requires further investigation. Besides HH with anosmia, there are isolated HH (IHH). No human GnRH mutations have been reported although hypogonadal mice due to a GnRH gene deletion exist. In patients with idiopathic HH and without anosmia an increasing number of GnRH receptor (GnRHR) mutations have been described which represent about 50 % of familial cases. The clinical features are highly variable and there is a good relationship between genotype and phenotype. A complete loss of function is associated with the most severe phenotype with resistance to pulsatile GnRH treatment, absence of puberty and cryptorchidism in the male. In contrast, milder loss of function mutations causes incomplete failure of pubertal development. The preponderant role of GnRH in the secretion of LH by the gonadotrophs explains the difference of the phenotype between male and female with partial GnRH resistance.