Immunopathological consequences of the loss of engulfment genes: the case of ABCA1

Conséquences immunopathologiques de la perte de récepteurs pour l'« engulfment » : l'exemple d'ABCA1

¹ Immunopathology Group, Faculté de Médecine, IFR48, 27, boulevard Jean Moulin, F-13385 Marseille Cedex 5, France
² Centre d'Immunologie INSERM CNRS de Marseille Luminy, Case 906, Parc Scientifique de Luminy, 13288, Marseille Cedex 09
³ Université de la Méditerranée, CNRS UMR 6020

Corresponding author: chimini@ciml.univ-mrs.fr

Received: 15 February 2005

Abstract

Programmed cell death plays a crucial role in the maintenance of cell homeostasis. An initial, effector phase leads to the generation of apoptotic corpses and is closely followed by a swift clearance by professional or amateur phagocytes. Several aspects distinguish this latter process of engulfment of dying cells from the classical forms of phagocytosis. They concern all aspects of the process from the recognition of the prey to the final outcome, i.e. immunological silence. The engulfment of dead cells is a process highly conserved through evolution and it has been studied in parallel in two systems, mammalian cells and the nematode C. elegans. ABCA1 and its ortholog CED-7 in the nematode are key players of engulfment. Their mode of action somehow original in the panorama of engulfment receptors since they act as lipid transporters. While in the worm the loss of CED-7 has phenotypic consequences exclusively on engulfment, in the mouse the deletion of ABCA1 by homologous recombination has highlighted broad consequences on macrophage biology. Among those we will discuss here the aberrant responses of ABCA1–/– mice to Plasmodium berghei ANKA infection, concerning in particular the development of cerebral malaria (CM), a cytokine-induced immunopathology. This syndrome involves a central role of monocytes and, as shown recently, high levels of circulating microparticles. It was found that ABCA1 loss completely protects against CM and its associated mortality. This observation, together with the demonstration of quantitative and functional modifications of microparticles, suggests that microparticles may be involved in CM pathogenesis. The ABCA1 transporter thus appears to control susceptibility to CM, thereby providing new insights in its pathophysiological mechanisms and potential new therapeutic avenues.

Résumé

Le programme de la mort cellulaire par apoptose joue un rôle clef dans le maintien de l'homéostasie cellulaire. Une phase initiale, effectrice, conduit à la production de corps apoptotiques et est suivie de près d'une clairance rapide par des macrophages professionnels ou amateurs. De nombreux aspects distinguent ce dernier processus d' "engulfment", ou "engloutissement", de cellules mourantes des formes classiques de phagocytose. Ils concernent toutes les étapes du processus, depuis la reconnaissance de la proie jusqu'au stade final, c'est-à-dire, le "silence immunologique". L' "engloutissement" de cellules mortes est un processus hautement conservé au cours de l'évolution et a été étudié en parallèle dans deux systèmes, les cellules de mammifères et le nématode Caenorhabditis elegans. ABCA1 et son orthologue CED-7 chez le nématode sont des éléments clés dans l' "engloutissement". Leur mode d'action est original parmi la myriade de récepteurs pour l' "engloutissement", puisqu'ils agissent comme des transporteurs de lipides. Alors que chez C. elegans, la perte de CED-7 a des conséquences phénotypiques exclusivement sur l' "engloutissement chez la souris, la délétion d'ABCA1 par recombinaison homologue a mis en lumière des manifestations très diverses dans le domaine de la biologie du macrophage. Parmi celles-ci, nous avons observé des réponses aberrantes des souris ABCA1^-/^- à l'infection par Plasmodium berghei ANKA, particulièrement en ce qui concerne le développement du neuropaludisme, une réaction immunopathologique médiée par les cytokines. Ce syndrome implique les monocytes/macrophages et des taux circulants élevés de microparticules circulantes. Nous avons montré que la perte d'ABCA1 confère une protection complète contre neuropaludisme et la mortalité qui y est associée. Avec la démonstration de modifications quantitatives et qualitatives des microparticules, cette observation suggère que les microparticules pourraient être impliquées dans la pathogenèse du neuropaludisme. Le transporteur ABCA1 contrôle donc la sensibilité à ce syndrome, offrant de nouvelles possibilités tant sur plan mécanistique que thérapeutique.