Obésité humaine : vers les approches génomiques fonctionnelles

Human obesity: toward functional genomics

¹ Inserm, Nutriomique U755, 75004 Paris, France ; Université Pierre et Marie Curie-Parie 6, IFR58, 75004 Paris, France
² CHRU Pitié-Salpétrière, service de Nutrition, Hôtel-Dieu, 75004 Paris, France. Hôtel-Dieu, Service de Nutrition, Place du Parvis Notre-Dame 75004 Paris, France

Auteur de correspondance : karine.clement@htd.aphp.fr

Reçu : 8 Décembre 2005

Résumé

Le développement rapide de nouveaux concepts et des outils de génétique moléculaire permet d'aborder différemment la recherche en nutrition. L'obésité est déterminée par l'interaction de facteurs de prédisposition, génétiques et environnementaux. Dans des cas rares d'obésités monogéniques où un gène à forte influence sur le phénotype est en cause, l'approche moléculaire a été extrêmement puissante pour identifier les gènes responsables et définir des nouveaux syndromes, associés notamment à des anomalies des voies leptine et des mélanocortines. Pour les formes communes d'obésité (obésités polygéniques), la plupart des études analysent les associations génotypes/ phénotypes indépendamment des facteurs d'environnement (alimentation, sédentarité etc.). Un grand nombre de gènes et régions candidates ont été proposées. Parmi les facteurs qui limitent cette approche intégrée de l'obésité, on peut citer la difficulté de disposer de cohortes suffisamment grandes et l'insuffisance des outils d'analyse développés pour accéder “sans hypothèse a priori” aux questions d'interactions multiples. L'évolution est en train de s'opérer. Le but de cette revue est de présenter quelques exemples d'études génétiques de l'obésité ainsi que les nouveaux outils en développement visant à étudier la contribution relative de nombreux gènes dans l'obésité et leurs réponses aux changements de l'environnement. L'étude conjointe de gènes multiples au niveau de l'ADN ou de l'ARN est maintenant possible. Finalement, c'est certainement l'incroyable progrès en bioinformatique qui autorisera l'intégration de ces multiples informations de nature différente (environnement, phénotype, génotype, expression du gène) et améliorera notre compréhension de cette maladie complexe. Des exemples de ces approches se développent chez l'Homme et l'animal.

Abstract

Genetic and environmental aspects are recognized in the obesity field and attempts to elucidate multiple genes and gene/environment interactions are necessary. In rare cases of monogenic obesities, genetic tools have proved extremely powerful for identifying the genes responsible and for defining new syndromes. Abnormalities of genes involved in the leptin/ melanocortin axis have been described. In common obesity, most studies include the search for genotype/phenotype associations without taking into account the influence of environment (diet, sedentary lifestyle) in the relationship. Many genes and candidate regions have been proposed to be involved in the determinism of human obesity. Among the limitations to this integrated approach, one can cite the difficulty of having large enough samples as well as biocomputing tools that are still in their infancy for accessing the question of multiple interactions with no “a priori hypotheses”. This picture will probably change rapidly in the future. The purpose of this paper is to present some examples of the knowledge acquired in the field of obesity genetics and the new ongoing tools and developments that aim at studying the contribution of genes to obesity and their response to environmental changes. The capacity for studying multiple genes at once at the DNA or RNA levels is rapidly growing. Finally, tremendous progress in biocomputing will allow the integration of information from different sources (i.e. environment, phenotype, genotype, gene expression) and thus improve our ability to deal with complexity. Examples of these approaches exist in humans and in animal models.