Les mécanismes de la dissémination métastatique et ses thérapies

Metastatic spread: mechanisms and therapies

Laboratoire de Pharmacologie, Hôpital Avicenne, AP-HP,Unité CNRS 7033 (BioMoCeTi), Équipe d'oncopharmacologie expérimentale, UFR-SMBH, Bobigny

Reçu : 12 Octobre 2006

Résumé

Bien que la dissémination métastique soit la cause la plus fréquente de décès des patients cancéreux, le nombre de médicaments ciblant spécifiquement ce phénomène est actuellement très réduit. Les bases d'une stratégie de découverte de futurs médicaments antimétastatiques sont fragiles en raison du grand nombre d'inconnues caractérisant la connaissance globale des mécanismes de la cascade métastique. Par ailleurs, les modèles expérimentaux actuels sont trop réducteurs. Un certain nombre de cibles ont été identifiées mais trop peu sont validées. Parmi ces cibles, les gènes suppresseurs de tumeurs sont les plus prometteuses. Malgré tout, une dizaine de molécules ne ciblant que les métastases sans altérer la croissance de la tumeur primaire (éradicable par la chirurgie) ont été identifiées et évaluées expérimentalement au cours des quinze dernières années, apportant la preuve du concept. La poursuite de cet effort gagnerait en efficacité si les objectifs étaient plus précisément définis. En particulier, il est important de distinguer les molécules destinées à prévenir l'essaimage des métastases à partir de tumeurs primaires en début de progression (action préventive) de celles qui devront faire régresser des métastases établies ou inhiber la transformation de métastases occultes en macrométastases (action curative). Le deuxième objectif est a priori plus pertinent dans les conditions actuelles de détection des tumeurs et devrait faire l'objet d'un plus grand effort de la communauté scientifique.

Abstract

Although metastatic spread is the most frequent cause of deaths in cancer patients, there are very few drugs specifically targeting this process. Bases for a new antimetastatic drug discovery strategy are weak because a great number of unknowns characterizes the whole understanding of the metastatic cascade mechanisms. Moreover, the current experimental models are too simplistic and do not account for the complexity of the phenomenon. Some targets have been identified but too few are validated. Among them, metastasis suppressor genes seem to be the most promising. In spite of this, during the last years, a dozen of molecules which fulfill the definition of a specific metastatic drug, namely that inhibit metastases without altering growth of the primary tumor (which can be eradicated by surgery), have been identified and tried out to assess the proof of the concept. The continuation of this effort would be more efficient if the objectives were defined more precisely. It is particularly important to distinguish molecules aimed at preventing metastic cell spreading at the primary tumour early stage and molecules which have to induce a regression of established metastases or to inhibit the transition from disseminated occult tumour cells to dormant micrometastasis. This second goal is a priori more relevant in the current clinical setting where detection of the early metastatic spread is very difficult, and therefore it should focus a greater effort of the scientific community.