Micro ARN et infections virales chez les mammifères

Micro RNA and viral infections in mammals

Institut de Biologie Moléculaire des Plantes, laboratoire propre du CNRS (UPR 2357) conventionné avec l'Université Louis Pasteur, 12 rue du Général Zimmer, 67084 Strasbourg cedex, France

Auteur de correspondance : sebastien.pfeffer@ibmp-ulp.u-strasbg.fr

Reçu : 16 Novembre 2006

Résumé

L'extinction par l'ARN (RNA silencing) joue un rôle important au cours du développement par l'action des micro (mi) ARN qui régulent de manière fine l'expression d'une grande portion du génome. Cependant, chez les plantes et les insectes, il est également un acteur très important de la réponse immunitaire innée, en particulier dans la défense antivirale. Alors que l'on commence à identifier les déterminants génétiques de ce mécanisme de défense dans ces organismes, l'implication de l'extinction par l'ARN dans la protection antivirale chez les mammifères est beaucoup moins évidente. Afin d'identifier des siARN d'origine virale dans des cellules humaines infectées, les petits ARN ont été clonés et séquencés à partir de cellules infectées par des virus à ARN comme le virus de l'hépatite C, le virus de la fièvre jaune, ou le virus du SIDA, mais sans succès. Au contraire, des petits ARN viraux ont été trouvés dans des cellules infectées par le virus d'Epstein-Barr, un virus à ADN. L'étude des ces petits ARN a montré qu'il s'agissait de miARN et non pas de siARN. Cette découverte indique que les virus humains à ADN ne sont pas ciblés par la machinerie du RNA silencing, mais au contraire semblent avoir développé leurs propres miARN pour moduler l'expression des gènes de l'hôte. Des miARN ont maintenant été découverts chez d'autres herpèsvirus, ainsi que chez le polyomavirus SV40. Ces miARN viraux peuvent agir à la fois sur le génome viral et pour réguler l'expression de gènes cellulaires, même si ce dernier point est encore relativement peu étudié.

Abstract

RNA silencing plays an important role in development through the action of micro (mi) RNAs that fine tune the expression of a large portion of the genome. But, in plants and insects, it is also a very important player in innate immune responses, especially in antiviral defense. It is now well established that the RNA silencing machinery targets plant as well as insect viruses. While the genetic basis underlying this defense mechanism in these organisms starts being elucidated, much less is known about the possible antiviral role of RNA silencing in mammals. In order to identify siRNAs coming from viruses in infected human cells, small RNAs from cells infected with RNA viruses, such as hepatitis C virus, yellow fever virus or HIV-1, were cloned and sequenced, but no virus-specific siRNAs could be detected. On the contrary, viral small RNAs were found in cells infected by the DNA virus Epstein-Barr. A closer look at these revealed that they were not siRNAs, but rather resembled miRNAs. This finding indicated that, rather than being targeted by RNA silencing, human DNA viruses seem to have evolved their own miRNAs to modulate the expression of host genes. This primary observation has been extended to other members of the herpesvirus family as well as other DNA viruses such as the polyomavirus SV40. Viral miRNAs have the potential to act both in cis to regulate expression of viral genes, or in trans on host genes. There are good indications for the cis mode of action, but the identification of cellular targets of these small viral regulators is only in its infancy.