Établissement de l’inactivation transcriptionnelle du chromosome X pendant le développement embryonnaire

Establishing transcriptional silencing of the X chromosome during early embryogenesis

Épigenèse et développement des mammifères, Institut Curie, CNRS UMR3215, INSERM 934, 26 rue d’Ulm, 75005 Paris, France

Auteur correspondant : Edith Heard, Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Reçu : 29 Avril 2010

Résumé

L’inactivation du chromosome X est un modèle de choix pour étudier les mécanismes épigénétiques de contrôle de l’expression génique. Il est particulièrement remarquable que ce processus implique la mise en place et la maintenance d’un traitement différent entre les deux chromosomes X, pourtant présents au sein du même noyau cellulaire. L’acquisition du destin inactif du X repose sur l’expression du gène Xist, qui une fois activé produit un ARN non-codant capable de recouvrir le chromosome à partir duquel il est produit. L’activation monoallélique de Xist est finement contrôlée par une série de mécanismes régulateurs impliquant à la fois des facteurs protéiques et la réorganisation physique, dynamique, des séquences géniques entourant le locus Xist au sein du noyau. Une fois Xist exprimé sur l’un des deux X, celui-ci entraîne l’exclusion de la machinerie de transcription du territoire du chromosome qu’il recouvre et l’acquisition de marques hétérochromatiques. La répression transcriptionnelle progresse ensuite et s’accompagne de l’internalisation des séquences inactivées au sein du domaine nucléaire défini par l’accumulation de l’ARN Xist. Enfin, l’hétérogénéité dans la cinétique d’inactivation des différents gènes du chromosome X révèle l’existence de plusieurs voies amenant à la répression transcriptionnelle, et le rôle particulier des répétitions de type LINE-1 dans la propagation de l’inactivation le long du chromosome.

Abstract

Early development of female mammals is accompanied by transcriptional inactivation of one of their two X chromosomes. This process, known as X-chromosome inactivation, relies on monoallelic activation of the Xist gene. Xist produces a non-coding RNA that can coat the chromosome from which it is transcribed in cis and trigger its silencing. How Xist expression is controlled and how it initiates transcriptional repression are central questions for our understanding of how this chromosome-wide monoallelic program is expressed. Several trans-acting factors have been identified as regulators of Xist expression. Interestingly, some Xist activators are encoded by the X chromosome itself, thereby efficiently promoting Xist expression in females (XX) but not in males (XY). Female cells also display transient physical pairing between their two X chromosomes at the level of their Xics (X inactivation centers) during the time window when X inactivation is initiated. It has been proposed that these pairing events may play a role in Xist activation and its monoallelic regulation. Xist RNA accumulates over the X chromosome from which it is expressed and rapidly triggers the exclusion of the transcription machinery. Genic sequences are initially located outside of this Xist RNA coated domain but as they become progressively silenced they are relocated into this silent nuclear compartment created by Xist. However genes are not all silenced with the same kinetics. Furthermore, some genes can escape X inactivation and remain located outside the Xist-coated compartment. Recent findings have revealed that young, active LINE-1 retrotransposons are expressed from the inactive X chromosome and may facilitate X inactivation, particularly in regions of the X that would otherwise be prone to escape.