Apport de la protéomique quantitative dans la caractérisation de transporteurs et enzymes modulant le passage des médicaments au travers de la barrière hémato-encéphalique

Recent advances in quantitative proteomics as a sensitive tool to quantify drug transporters and drug metabolizing enzymes at the human blood-brain barrier

UniversitéParis Descartes, Faculté de Pharmacie, Laboratoire de Pharmacocinétique, INSERM U705 CNRS UMR8206, Neuropsychopharmacologie des Addictions, 4 avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France

Auteur correspondant : Jean-Michel Scherrmann, jean-michel.scherrmann@parisdescartes.fr

Reçu : 21 Mars 2012

Résumé

Depuis sa découverte au début du 20^e siècle, la barrière hémato-encéphalique (BHE) a longtemps été considérée comme une  ≪ barrière physique ≫ limitant l’entrée dans le cerveau de composés ayant soit un haut poids moléculaire soit une forte polarité. Dans les années 50, la découverte de systèmes de transport assurant l’entrée cérébrale de composés endogènes tels que le glucose et les acides aminés a conduit à lui donner le nom de  ≪ barrière biochimique ≫ permettant une nutrition sélective du cerveau. Depuis une vingtaine d’années, la pharmacologie des médicaments du système nerveux central s’est vue totalement reconsidérée en raison de la détection au niveau de la BHE de systèmes de transport des médicaments facilitant ou au contraire s’opposant à leur entrée dans le cerveau mais également d’enzymes du métabolisme des médicaments. Le développement de la biologie moléculaire et de méthodes analytiques extrêmement sensibles, telles que la spectrométrie de masse en tandem appliquée au dosage de protéines, a permis d’identifier non seulement la nature mais également la quantité de chacune de ces protéines au niveau de la BHE. Appliquées dans un premier temps aux modèles animaux utilisés en pharmacologie expérimentale, ces techniques ont plus récemment permis de quantifier ces transporteurs et enzymes au niveau de la BHE humaine. Une des applications possibles de ces travaux consisterait à concevoir des nouveaux médicaments en fonction de leur capacitaé interagir avec ces transporteurs de manière à permettre leur vectorisation dans le cerveau.

Abstract

Since its discovery at the beginning of the 20th century, the blood-brain barrier (BBB) has been considered for a long time as a “physical barrier” able to limit brain distribution of highly molecular weight and/or polar compounds. This early concept of an anatomical barrier between the blood and the brain was supported by the finding of unique tight junctions between the brain endothelial cells so that they formed a continuous wall preventing the paracellular diffusion of solutes. In the middle of the 50’s, BBB has been proposed as a “biochemical barrier” able to control the supply of brain to essential nutriments. More recently, BBB was evidenced as a key element in controlling effects of central nervous system drugs, since it plays a critical role in the uptake and efflux of drugs from the blood to the brain, or vice versa, hence affecting their concentrations and effects in the central nervous system (CNS). The BBB has therefore been more recently defined as a “pharmacological barrier” since the endothelial cells were found to contain a range of metabolizing enzymes and transporters that control the rate and extent of drugs reaching the brain parenchyma via transcellular pathway. The emergence of new quantitative proteomic approaches allows quantifying these transporters and enzymes at the BBB, opening the way to identify new drugs that may be targeted to the brain.