Physiopathologie des maladies mitochondriales

Pathophysiology of human mitochondrial diseases

¹ Inserm U1016,CNRS UMR 8104, Institut Cochin, 24 rue du Faubourg Saint Jacques, 75014 Paris, France
² Université Paris-Descartes-Paris 5, 75014 Paris, France
³ AP-HP, Hôpital Ambroise Paré, Service d’Explorations Fonctionnelles, 92100 Boulogne-Billancourt, France
⁴ Université Versailles-Saint-Quentin en Yvelines, 78180 Montigny-Le-Bretonneux, France
⁵ AP-HP, Service de Biochimie Métabolique et Centre de Génétique moléculaire et chromosomique, CHU Pitié-Salpêtrière, 75651 Paris, France

Auteur correspondant : Anne Lombès, anne.lombes@inserm.fr

Reçu : 18 Décembre 2014

Résumé

Les maladies mitochondriales, définies comme les affections dues à un défaut de la chaîne des oxydations phosphorylantes, sont les plus fréquentes des maladies héréditaires du métabolisme. Ce sont des maladies de présentation clinique très variée et de diagnostic difficile. Elles sont essentiellement génétiques, dues à l’altération de gènes très divers localisés soit dans l’ADN mitochondrial, soit dans le génome nucléaire. Leurs mécanismes physiopathologiques restent encore très mal connus. Une expression clinique restreinte à certains tissus est souvent observée malgré une expression ubiquitaire du gène muté. Les processus en sont essentiellement hypothétiques. Parmi ceux-ci sont discutés le niveau d’expression du gène causal ou de ses partenaires, l’importance quantitative du flux des oxydations phosphorylantes (OXPHOS) dans le tissu et l’hétéroplasmie de certaines mutations de l’ADN mitochondrial.

Abstract

Mitochondrial diseases, defined as the diseases due to oxidative phosphorylation defects, are the most frequent inborn errors of metabolism. Their clinical presentation is highly diverse. Their diagnosis is difficult. It relies on metabolic parameters, histological anomalies and enzymatic assays showing defective activity, all of which are both inconstant and relatively unspecific. Most mitochondrial diseases have a genetic origin. Candidate genes are very numerous, located either in the mitochondrial genome or the nuclear DNA. Pathophysiological mechanisms of mitochondrial diseases are still the matter of much debate. Those underlying the tissue-specificity of diseases due to the alterations of a ubiquitously expressed gene are discussed including (i) quantitative aspect of the expression of the causal gene or its partners when appropriate, (ii) quantitative aspects of the bioenergetic function in each tissue, and (iii) tissue distribution of heteroplasmic mitochondrial DNA alterations.