Les mécanismes moléculaires d’activation de la nécroptose. Après la fixation du ligand sur son récepteur de mort, le domaine intra-cytoplasmique du récepteur TFNR recrute les protéines adaptatrices TRADD et FADD, la kinase RIPK1 et les ubiquitines ligases cIAP1/2 et LUBAC. Ces dernières sont responsables de l’ubiquitination de RIPK1, un évènement nécessaire à l’activation de NFκB et de la survie cellulaire. Un deuxième complexe de signalisation peut se former si les chaînes d’ubiquitines de RIPK1 sont éliminées. RIPK1 peut alors s’associer à RIPK3 et entraîner l’activation de l’apoptose dépendante de la caspase-8. Dans ce complexe, la caspase-8 clive RIPK1 et RIPK3 pour prévenir la formation du nécrosome, complexe protéique inducteur de la nécroptose. En revanche, si la caspase-8 se trouve inactivée par FLIP par exemple, l’activité kinase de RIPK1 permet d’activer la kinase RIPK3 qui recrute et phosphoryle MLKL. MLKL va ensuite s’oligomériser et se localiser au niveau de la membrane plasmique afin d’y créer des pores. La perméabilisation de la membrane plasmique entraîne le relargage de médiateurs de l’inflammation.