Les voies d’activation de la ferroptose. La transferrine, chargée de deux atomes de fer sous sa forme ferreuse (Fe²⁺), est endocytée après sa fixation à son récepteur (Transferrin Receptor, TfR). Son internalisation est à l’origine de la création d’un stock de fer intracellulaire sous forme d’hétéropolymères de ferritine nécessaire à la survie de la cellule. Dans certaines conditions, l’excès en fer ferreux participe à la génération de radicaux hydroxyles (HO^·) via la réaction de Fenton (Fe²⁺_(aq) + H₂O₂ → Fe³⁺_(aq) + OH⁻_(aq) + HO^·). Différentes enzymes, telles que les lipoxygénases (LOX), utilisent ces radicaux libres hautement réactifs pour oxyder les acides gras polyinsaturés (PUFA) afin de générer des lipides peroxydés (PUFA-OOH). C’est cette oxydation des lipides membranaires qui est à l’origine de la fragilisation de la membrane plasmique et, à terme, du choc osmotique provoquant l’explosion de la cellule. Cependant, la cellule dispose de mécanismes lui permettant d’empêcher la peroxydation excessive de ses lipides. Le tandem glutathion/glutathion peroxydase (GSH/GPX4) est un élément clef de la détoxification des espèces réactives de l’oxygène (ROS) de la cellule. La biogenèse de GSH nécessite l’entrée de cystine dans la cellule via le système Xc⁻. Dès lors, le GSH est utilisé par l’enzyme GPX4 pour transformer une molécule toxique en molécules assimilables (GSSG + PUFA-OH + H₂O) et éviter l’oxydation des lipides de la membrane. Un second mécanisme, parallèle et complémentaire à celui de la GPX4, permet de réduire la peroxydation des lipides. En effet, la voie ubiquinol/NADPH permet de séquestrer les radicaux libres (ubiquinol + HO^· → Q10) afin d’éviter la mort par ferroptose.