Modulation muscarinique de l’activité cardiaque

Muscarinic modulation of cardiac activity

Laboratoire d’Optique Appliquée, Unité INSERM 451, Ecole Polyteclwique-ENSTA, Chemin de la Hunière, 91761 Palaiseau, France.

Résumé

L’objectif de cette revue est de rassembler des informations concernant l’innervation cardiaque, complexe et encore mal connue, et plus particulièrement d’aborder la modulation exercée par le système parasympathique sur l’activité électrique et mécanique du muscle cardiaque. L’acétylcholine (ACh) libérée par les terminaisons nerveuses du nerf vague hyperpolarise la membrane, raccourcit la durée du potentiel d’action (PA), et exerce un effet inotrope négatif sur le muscle cardiaque. Les toxines sont des outils qui se révèlent utiles pour étudier les mécanismes de la signalisation membranaire. La ciguatoxine des Caraïbes (C-CTX-1) exerce une action muscarinique sur les fibres atriales de la Grenouille en libérant l’ACh à partir des terminaisons nerveuses présentes dans ce tissu. L’étude de la C-CTX-1 a permis d’établir un modèle, semblable à celui de la jonction neuromusculaire (jnm), pour décrire les événements qui interviennent lors du déclenchement et de la libération de l’ACh. La trachynilysine (TLY) est une toxine protéique qui produit une entrée de Ca²⁺ et vide les vésicules claires synaptiques de la jnm de leur contenu en ACh. La TLY exerce un effet muscarinique sur les fibres auriculaires de Grenouille qui est attribuable à une libération d’ACh par les terminaisons nerveuses en réponse à une entrée de Ca²⁺. Il est admis que la libération d’ACh par la jnm se fait par l’exocytose des vésicules synaptiques contenant l’ACh par l’intermédiaire d’un système de protéines sensibles aux toxines botuliques. Une de ces protéines, le SNAP-25, est la cible de la toxine botulique de type A (BoNT/A). L’étude des cœurs de grenouilles intoxinées par la BoNT/A montre que le PA auriculaire est prolongé et indique que la libération d’ACh spontanée est bloquée par la BoNT/A. Ces expériences révèlent que le SNAP-25 est présent au niveau des terminaisons nerveuses du tissu atrial. Cependant, chez les animaux intoxinés, il existe une importante conductance potassique activée par le Ca²⁺ intracellulaire. L’activité électrique du ventricule est notablement altérée par l’intoxination. L’ACh libérée stimule le récepteur muscarinique qui active un canal potassique par l’intermédiaire d’une protéine G. Cinq sous-types de récepteurs muscariniques ont été clonés à partir de différents tissus. Les sous-types MI M2 M3 et M4 ont été identifiés dans de nombreux tissus cardiaques. Ces récepteurs sont couplés à différentes protéine-G qui activent différents effecteurs. Les récepteurs Ml modulent le plateau du PA; les récepteurs M2 sont plus particulièrement impliqués dans l’activation d’un courant potassique présentant une rectification entrante. Les récepteurs M3 et M4 activeraient des courants potassiques. En conclusion, la libération d’ACh à partir des terminaisons nerveuses parasympathiques qui innervent les cellules cardiaques obéit à des événements semblables (entrée de Ca²⁺; activation d'un complexe protéique contenant le SNAP-25) à ceux qui président à la libération du neurotransmetteur à la jonction neuromusculaire. Elle stimule de nombreux récepteurs muscariniques qui sont couplés à des protéines G et active différents effecteurs qui sont impliqués dans la modulation de l’activité électrique et mécanique du muscle cardiaque.

Abstract

The goal of the present review is to report information concerning cardiac innervation or more precisely to approach the modulation of cardiac electrical and mechanical activity by parasympathetic innervation. Acetylcholine (ACh) release by nerve endings from the vagus nerve hyperpolarizes the membrane, shortens action potential (AP) duration and has a negative inotropic effect on cardiac muscle.

Toxins are usefull tools in the study of membrane signals. The Carribean ciguatoxin (C-CTX-1) has a muscarinic effect on frog atrial fibres. The toxin evokes the release of ACh from motoneuron nerve terminals innervating this tissue which allows us to propose a model, similar to the one of the neuromuscular junction (nmj), to describe the events occuring during the triggering and release of ACh. Trachynilysin (TLY) is a proteic toxin which causes an influx of Ca²⁺ into the cells and releases ACh from nmj synaptic vesicles. TLY has a muscarinic effect on atrial fibres which is explicated in the release of neurotransmiter from the nerve endings generated by the TLY-induced Ca²⁺ influx. It is known that ACh release from nmj is known to be due to exocytosis of synaptic vesicles via the activation of a proteic complex blocked by botulinum toxins. One of these proteins SNAP-25 is the target of type A botulinum toxin (BoNT/A). The study of hearts isolated from BoNT/A poisonned frogs show that atrial AP is lengthened and reveals the presence of SNAP-25 in nerve endings of this tissue. Moreover, the electrical activity of ventricular muscle is markedly altered; in BoNT/A treated frog, an important outward current activated by internal Ca²⁺ develops. ACh released from nerve terminals binds to a G protein coupled membrane receptor and activates a K+ channel and other effectors. Five subtypes of muscarinic receptors have been cloned from different tissus (Ml, M2, M3, M4) subtypes have been identified in cardiac tissues throughout many species. These receptors coupled with different G-proteins activate different effectors. Ml receptors modulate the cardiac plateau and therefore the magnitude of the peak contraction. M2 receptors are mainly involved in the repolarization phase of the AP and modulate the duration of the peak contraction. The roles of M3 and M4 are not yet clearly defined; however, they may activate K+ currents. In conclusion, ACh releases from parasympathetic nerve endings which innervate cardiac cells follows to similar events (Ca²⁺ influx; presence of a SNAP-25 protein) to those which produce ACh release from nmj, stimulates different G proteins coupled muscarinic receptors, and activates different effectors involved in the modulation of cardiac electrical and mechanical activity.