Cardiotoxicité du lindane, un isomère γ de l’hexachlorocyclohexane

Cardiotoxicity of lindane

¹ Laboratoire d’Optique et Biosciences, INSERM U 451 - CNRS UMR 7645 - X ENSTA, École Polytechnique, 91128 Palaiseau Cedex, France.
² Laboratoire de Toxicologie, Faculté de Pharmacie, Route du Rhin, 67400 Illkirch, France.
³ Laboratoire d’Optique et Biosciences, INSERM U451 - CNRS UMR 7645 - X ENSTA, École Polytechnique, 91128 Palaiseau Cedex, France. Tél. : 01 69 33 47 34. Mail : martin-pierre.sauviat@polytechnique.fr

Résumé

L’objectif de la présente revue est de rassembler des informations concernant les effets engendrés par l’intoxication liée à l’absorption de lindane, l’isomère y de l’hexachlorocyclohexane. Largement utilisé comme insecticide et désinfectant en agriculture, le lindane entre aussi dans la composition de lotions, crèmes et shampooings destinés à lutter contre les parasites (poux, gale) chez l’Homme.

Absorbé par les voies respiratoire, digestive ou transcutanée, le lindane s’accumule dans les tissus riches en lipides et dans le sang ou il est véhiculé dans tout l’organisme et peut affecter la santé de l’Homme en exerçant divers effets systémiques, immunologiques, tératogènes, mutagènes et/ou cancérogènes. Les symptômes liés à l’intoxication par le lindane diffèrent selon que celle-ci est due à une exposition aiguë ou chronique. La molécule de lindane, très lipophile, s’incorpore dans les membranes biologiques (mitochondries, réticulum sarcoplasmique, myéline, microsomes du cerveau, érythrocytes).

Le lindane exerce une action stimulante sur la transmission synaptique et inhibe le courant chlore activé par l’acide γ-aminobutyrique (GABA) d’un grand nombre de préparations musculaires et nerveuses en interagissant avec le complexe récepteurs au GABA – canal chlore. Il affecte l’homéostasie calcique d’un grand nombre de tissus.

La ressemblance entre la structure de la molécule de lindane et celle de l’inositol (1, 4, 5) phosphate (IP₃) a suggéré que le lindane libérait le Ca²⁺ à partir des réserves intracellulaires sensibles à l’IP₃. Cependant, le pesticide n’entre pas en compétition avec le récepteur à l’IP₃. Une libération de Ca²⁺ à partir du réticulum endoplasmique, des mitochondries et autres réservoirs calciques a été observée en présence de lindane. Le lindane altère le métabolisme énergétique des mitochondries hépatiques et la synthèse de l’inositol-phosphate des cellules neuronales. Il diminue les concentrations en phosphatidyl inositol PI, PIP et PIP₂ des membranes érythrocytaires et cérébrales de Rats, exposés de manière répétitive au pesticide durant 3 ou 6 mois. Le lindane induit un stress oxydatif qui est responsable de l’inhibition des jonctions « gap » communicantes intercellulaires.

Des modifications de l’électrocardiogramme (ECG), semblables à celles engendrés par une hyper-kaliémie, ont été rapportées après ingestion de lindane. Au cours de l’empoisonnement aigu, l’activité des transaminases (SGOT et SGTP), et de la lactate déshydrogénase (LDH) du sérum augmente. Le lindane provoque des altérations histologiques du tissu cardiaque et une dystrophie cardio-vasculaire (contracture, dégénérescence et nécrose tissulaire) principalement localisées au niveau de la paroi du ventricule gauche (VG) et une hypertrophie de celui-ci. L’ingestion chronique de doses résiduelles de lindane au cours de la gestation et durant les deux mois qui suivent la naissance raccourcit la durée du potentiel d’action (PA) du muscle papillaire isolé du VG chez le Rat. Cet effet est similaire à celui provoqué par l’hyperthyroïdie. Le lindane augmente le taux sérique de triiodothyronine (T3) chez le Rat rendu hyperthyroïdien. T3 augmente la densité des canaux potassiques transitoires qui participent au raccourcissement de la durée du PA au cours du développement chez le Rat. Les hormones thyroïdiennes régulent l’expression des ARN messagers qui encodent pour différents canaux potassiques impliqués dans la repolarisation du PA, (kvl.2 ; Kvl.4; Kvl.5; Kv2.1 ; Kv4 ; HCN2). L’hormone qui libère la thyrotropine « thyrotropine releasing hormone » (TRH) module le canal potassique retardé rapide de type HERG (I_Kr) encodé par le gène humain ether-a-go-go dans les cellules pituitaires antérieures GH3/B6 de Rat. Ce canal potassique est impliqué dans le syndrome cardiaque lié au prolongement anormal de l’espace séparant les ondes Q et T de l’ECG (long-QT syndrome). La TRH modifie la cinétique du canal potassique HERG humain co-exprimé avec le récepteur à la TRH dans les oocytes de Xénopes dont l’activité serait modulée par une voie qui dépend de la protéine kinase C liée à une protéine G couplée au récepteur et régulée par les changements de la concentration membranaire en PIP₂.

En conclusion, le lindane affecte l’activité des cellules excitables, perturbe le fonctionnement du système cardio-circulatoire et représente un danger potentiel pour la santé humaine.

Abstract

The goal of the present review is to collect information concerning membrane effects induced by lindane intoxication, a y isomer of hexachiorocyclo-hexane (γ-HCH) that has been largely used as an insecticide and disinfectant in agriculture and entered also in the composition of some lotions, creams and shampoos used against parasites (lice and scabies).

Absorbed through respiratory, digestive or transcutaneous pathways, lindane accumulates within lipid rich tissues. Lindane accumulation depends on the duration of the exposure and affects tissues in the following order: adipose tissues > brain > kidney > muscle > lungs > heart > liver > blood. Whatever the mode of lindane absorption, it accumulates in blood and is distributed throughout the body. It may affect human health by exerting systemic, immunologic, teratogenic, and/or cancerogenic effects.

The symptoms of lindane intoxication are different according to the mode of intoxication, acute or chronic. The absorption of high doses of γ-HCH is particularly toxic for the central nervous system and for the female and male reproduction apparatus in mammals where lindane is considered as an endocrine disruptor. Lindane is highly lipophilic and incorporates into biological membranes according to the following sequence: mitochondria > sarcoplasmic reticulum > myelin > brain microsomes > erythrocytes.

Lindane exerts a stimulating action on synaptic transmission and inhibits the chloride current activated by γ-amino butyric acid (GABA) of many muscular and nervous preparations by interacting with the receptors GABA-chloride channel complex. It seems to affect calcium homeostasis of many tissues.

The similarity between lindane and inositol (1, 4, 5) phosphate (IP₃) suggested that lindane releases Ca²⁺ from IP₃-sensitive intracellular stores in macrophages and myometrial cells. Ca²⁺ release from reticulum endoplasmic, mitochondria and other Ca²⁺ stores has been reported in cat kidney cells. Lindane altered energetic metabolism of hepatic mitochondria and the inositol-phosphate synthesis in neuronal cells. However, lindane does not compete with the IP, receptor. Lindane produces a Ca²⁺ influx in mice peritoneal macrophage cells responsible for the Ca²⁺ induced Ca²⁺ release produced by phospholipase C via IP₂ pathway and resulting in a maintained increase of the free cytosolic Ca²⁺ concentration. Lindane decreased the membrane erythrocyte and cerebral cell concentration of phosphatidyl inositol PI, PIP and PIP₂ in rats repetitively exposed to lindane for 3 or 6 months.

Lindane induces oxidative stress ; it modifies the activity of the scavenger enzymes. This effect is involved in the inhibition of intercellular gap junctions.

Modifications of the electrocardiogram (ECG), sinusal rhythm alteration and negative and dysphasic variations of T wave, similar to those produced by hyperkaliemia, have been reported after lindane absorption. During acute lindane poisoning, the activities of serum transaminases (SGOT, SGTP), and lactate déshydrogénase (LDH) increase. Lindane produces histological alterations of cardiac tissues and a cardio-vascular dystrophy (contracture, degenerescence and necrosis) mainly in the left ventricular wall and a hypertrophy of the left ventricle. Chronic application of residual doses of lindane shortened the action potential duration in rat papillary muscle. These effects were similar to those induced by hyperthyroidism.

Lindane increases the triiodothyronine (T3) serum level in hyperthyroid rats. T3 plays an important role in the postnatal development of the rat ventricle by increasing the density of potassium channels which contribute to action potential shortening during the development. Thyroid hormones influence the regulation and the expression of messengers ARN which encode different potassium channels involved in action potential repolarization (Kvl.2 ; Kvl.4 ; Kvl.5 ; Kv2.1 ; Kv4 ; HCN2). The thyrotropine-releasing hormone (TRH) modulates the HERG-type rapid delayed potassium channel (I_Kr) encoded by the human gene ether-a-go-go in rat anterior pituitary cells GH3/B6. This channel is involved in the cardiac long QT syndrome. TRH modifies the current kinetics of human HERG potassium channel co-expressed in Xenopus oocytes with the TRH receptor, whose activity is modulated via the protein kinase C pathway linked to a G protein-coupled receptor and is regulated by changes in the PIP₂ concentration in the membrane. I_Kr channels regulation is also dependent on sexual hormones.

In conclusion, lindane affects the excitable membranes and the cardio circulatory system. These alterations (may) represent a potential risk for human health.