| Issue |
Biologie Aujourd’hui
Volume 217, Number 3-4, 2023
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|---|---|---|
| Page(s) | 145 - 149 | |
| DOI | https://doi.org/10.1051/jbio/2023019 | |
| Published online | 29 novembre 2023 | |
Article
Intérêt de la kétamine dans le traitement des douleurs chroniques
Ketamine in chronic pain
1
Plateforme d’Investigation Clinique / Centre d’Investigation Clinique Inserm 1405 – CHU de Clermont-Ferrand, 63003 Clermont-Ferrand, France
2
Laboratoire Neuro-Dol Inserm 1107, Université Clermont Auvergne, 63000 Clermont-Ferrand, France
* Auteur correspondant : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.
Reçu :
26
Février
2023
Résumé
La kétamine est aujourd’hui fréquemment utilisée dans la prise en charge de la douleur chronique réfractaire aux traitements classiques. Selon les études, l’efficacité et les effets indésirables de la kétamine apparaissent variables, en lien avec des méthodologies et des modes d’administration hétérogènes, conduisant à des controverses sur son utilisation en clinique. Un besoin d’essais sur des cohortes plus nombreuses de patients mieux sélectionnés mais aussi d’études en « vraie vie » pour mieux quantifier son efficacité, raffiner les posologies de prescription et mieux comprendre ses effets indésirables à long terme, est régulièrement souligné dans la littérature. Toutefois, au cours des dernières années, plusieurs travaux ont permis d’avancer sur les recommandations d’utilisation. Ils soulignent en particulier la nécessité de prendre en compte à la fois les trajectoires diverses d’antalgie avec la kétamine, selon l’étiologie de la douleur, et les comorbidités, en particulier la dépression, afin d’optimiser la prise en charge des patients douloureux.
Abstract
Ketamine is now frequently used in the management of chronic pain refractory to conventional treatments. However, its efficacy and adverse effects appear variable in the literature in line with heterogeneous methodologies and modes of administration, leading to controversy regarding the actual interest of ketamine for chronic pain treatment. A need for clinical trials on larger cohorts of well selected patients but also real-life studies to more accurately quantify its efficacy, refine its prescription dosages and better understand its long-term adverse effects is highlighted in the literature. Progress in this direction has been achieved in recent years with improved recommendations for use, taking into account different trajectories of analgesia with ketamine, depending on the etiology of the pain, and the psycho-affective profile of patients. A holistic approach is clearly needed with consideration of pain and depression comorbidities to optimize pain management.
Mots clés : kétamine / douleur chronique / efficacité / effets indésirables
Key words: ketamine / chronic pain / efficacy / adverse effects
© Société de Biologie, 2023
Abréviations
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
NMDA : N-méthyl-D-aspartate
RCT : Essai randomisé contrôlé (randomized controlled trial)
SFETD : Société Française d’Étude et de Traitement de la Douleur
Introduction
La kétamine, antagoniste du récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate) du glutamate, a une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) depuis les années 1970 en France comme anesthésique (Corssen & Domino, 1966). Depuis une dizaine d’années, elle est utilisée en dehors de son AMM en soins palliatifs avancés et post-opératoires pour ses propriétés anti-hyperalgésiques (ANSM, 2010) et dans les douleurs chroniques, incluant douleur neuropathique, fibromyalgie, algoneurodystrophie, neuropathie post-zostérienne, migraines, etc. (Jonkman et al., 2017). Elle est également utilisée pour la dépression résistante aux traitements classiques et le stress post-traumatique (Loo, 2018 ; Short et al., 2018). En pratique, douleur chronique et dépression sont souvent liées, la douleur chronique pouvant entraîner des symptômes dépressifs, et un patient déprimé ayant plus de risques de développer une douleur chronique (Corriger & Pickering, 2019). Molécule anti-hyperalgésiante, la kétamine est connue pour ses effets indésirables (Sears, 1975 ; Seeman et al., 2005) mais présente un rapport bénéfice/risque suffisamment élevé pour avoir un rôle pivot dans la prise en charge de la douleur chronique.
La kétamine est une molécule très liposoluble, ce qui lui confère une action centrale rapide. Sa structure chirale conduit à deux isomères optiques, la « S-kétamine » et la « R-kétamine ». L’énantiomère actif, la S(+) kétamine, deux fois plus puissante que le racémique et quatre fois plus puissante que la R(−) kétamine, est responsable d’une partie des effets psychodysleptiques (Pfenninger et al., 2002). En France, la kétamine est utilisée sous forme d’un mélange racémique des deux énantiomères en quantités égales, essentiellement par voie intraveineuse ; elle est également disponible sous forme de S(+) kétamine dans plusieurs pays européens (Mion & Villevieille, 2013) et en France depuis 2022. Ce sont des produits pharmaceutiques injectables réservés à l’usage hospitalier et à la rétrocession par dérogation aux patients non hospitalisés.
Au niveau pharmacocinétique, la kétamine est rapidement distribuée dans l’organisme avec une demi-vie allant de 2 à 4 heures (Peltoniemi et al., 2016) et sa clairance d’élimination dépend du débit sanguin hépatique (Sinner & Graf, 2008). Son métabolisme passe par la voie du cytochrome P450 au niveau du foie, donnant principalement la norkétamine, considérée comme le métabolite majoritaire chez l’homme (80 %). La norkétamine est pharmacologiquement active (Yanagihara et al., 2003), avec une puissance environ 20 à 30 % plus élevée que la kétamine elle-même (Mion & Villevieille, 2013).
Efficacité et tolérance de la kétamine dans la douleur
Le mécanisme d’action antidouleur de la kétamine a été approfondi par des premiers travaux dans les années 1980, qui ont montré que de faibles doses administrées par voie intraveineuse inhibaient de manière spécifique l’excitation des neurones spinaux produite par l’activation préalable des récepteurs NMDA par son agoniste type, le N-méthyl-D-aspartate (Lodge et al., 1982). La fixation de la kétamine sur leur site phéncyclidine (PCP) (Zukin et al., 1983) limiterait les processus de sensibilisation centrale en modulant l’influx calcique intracellulaire au travers des récepteurs NMDA (Chizh, 2007). Toutefois, le mode d’action anti-hyperalgésique de la kétamine va bien au-delà de la modulation glutamatergique au niveau des récepteurs NMDA, puisqu’il implique en aval d’autres cibles comme le complexe mTORC1 (Complex 1 of Mechanistic Target of Rapamycin), le récepteur GABA-A (Heinzel et al., 2008), les récepteurs opioïdes, et le « système kynurénine » (Hirota et al., 1999). De plus, des facteurs pharmacogénomiques pourraient être également impliqués dans la réponse à la kétamine, notamment ceux liés au polymorphisme Val66Met du gène codant le BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau), aux variants du gène codant le cytochrome CYP2B6 ainsi que d’autres gènes (Hashimoto, 2012 ; Cook-Sather et al., 2016 ; Meshkat et al., 2021).
Des revues de la littérature (Niesters et al., 2014 ; Cohen et al., 2018 ; Pickering et al., 2018 ; Orhurhu et al., 2022) ont évalué l’efficacité de la kétamine dans la douleur aiguë et chronique. En ce qui concerne la douleur chronique, les études cliniques de vraie vie et « en randomisé » (RCT) donnent des résultats quelquefois divergents (Pickering et al., 2018). Les études non randomisées et non contrôlées, en ouvert, rétrospectives et observationnelles (cf. réf. dans Pickering et al., 2018 ; Corriger et al., 2022) ont toutes rapporté une efficacité de la kétamine dans les douleurs d’étiologies variées. Parmi les RCT en double aveugle, comparatifs, en plan croisé, l’efficacité de la kétamine a été montrée par rapport à un groupe contrôle ou un traitement de référence, dans la douleur du membre fantôme, la névralgie trigéminale, la douleur post-zostérienne, post-ischémique, d’origine traumatique, liée au cancer, la fibromyalgie, les céphalées, la douleur neuropathique centrale, ou des douleurs variées. Toutefois, l’efficacité de la kétamine est controversée dans plusieurs autres RCT en double aveugle, comparatifs, en plan croisé dans des douleurs neuropathiques. Par exemple, l’étude « Ketapain » (Pickering et al., 2020) a suivi en plan croisé et en double aveugle 20 patients douloureux neuropathiques naïfs de kétamine en postcure de kétamine sur 5 semaines versus placebo ou kétamine + magnésium. L’effet antalgique de la kétamine (0,5 mg/kg) a été maintenu sur une semaine postcure, mais s’est estompé dès la deuxième semaine et avait disparu à 35 jours. Cette étude a néanmoins montré l’existence de profils de patients répondeurs à cette molécule.
Ainsi, alors qu’une dizaine de RCT en double aveugle et en groupes parallèles ont rapporté une efficacité de la kétamine en particulier dans l’algoneurodystrophie, les douleurs neuropathiques post-zostérienne et post-diabète, la fibromyalgie et les douleurs neuropathiques d’origine centrale, d’autres études n’ont pas toujours confirmé ces observations.
En ce qui concerne les effets indésirables de la kétamine dans le traitement de la douleur chronique, ils sont inconstants et affectent surtout les fonctions centrales, cardiovasculaires, hépatiques ou urinaires (Turkish et al., 2013 ; Niesters et al., 2014 ; ANSM, 2017). La toxicité uro-néphrologique (cystites interstitielles, diminution de la capacité vésicale avec lésions érythémateuses similaire au carcinome in situ, sténose bilatérale des uretères, rétention urinaire, insuffisance rénale, nécrose papillaire) est particulièrement bien identifiée (Grégoire et al., 2008 ; Shahani & Stewart, 2008 ; Chan et al., 2022). Enfin, le potentiel d’abus avéré de cette molécule, qui ne peut être ignoré (Suzuki et al., 1998 ; Curran & Monaghan, 2001 ; Huang et al., 2023), est cependant très peu étudié dans le contexte de prises répétées lors du traitement d’une douleur chronique.
Vers des recommandations de la kétamine dans la douleur chronique
Les données de la littérature ne sont pas toujours convergentes entre les RCT et la vraie vie quant aux qualités de la kétamine dans la prise en charge de la douleur chronique. Les recommandations récentes de la Société Française d’Évaluation et de Traitement de la Douleur (SFETD) (Moisset et al., 2020) soulignent le manque de conclusions sur l’intérêt de la kétamine dans la douleur neuropathique (en utilisant des critères précis, GRADE, bénéfice à au moins 3 mois…), mais notent qu’elle pourrait être utile pour réduire les exacerbations aiguës (évidence de faible qualité). Ainsi, dans son guide des bonnes pratiques, la SFETD fait les Recommandations suivantes (SFETD, 2019) : « En douleur chronique, la kétamine doit être réservée actuellement pour les patients présentant des douleurs réfractaires sévères, après échec des traitements recommandés, en particulier les douleurs neuropathiques chroniques, des douleurs dans le cadre d’un syndrome douloureux régional complexe et des douleurs rebelles en situation palliative avancée. L’administration répétée de kétamine n’a pas fait la preuve de son efficacité dans les douleurs de la fibromyalgie. Avant toute administration de kétamine (réservée au cadre hospitalier), le patient doit être informé des bénéfices et des effets indésirables de ce médicament. Un bilan clinique quantifié, et tracé dans le dossier du patient, de la douleur et de ses conséquences, comportant un avis de psychiatre ou de psychologue, est recommandé. Il est recommandé que la kétamine soit administrée par voie intraveineuse sur une à plusieurs heures. En cas de dose > 0,5 mg/kg/h, une surveillance par cardioscope est recommandée et en cas de dose > 1,5 mg/kg/jour, une prémédication par une benzodiazépine permet de réduire l’incidence des effets indésirables psychodysleptiques. L’indication de poursuivre une prise en charge par kétamine doit reposer sur une amélioration de la douleur et/ou de la qualité de vie du patient d’au moins 30 % à moyen terme ; cette évaluation doit être tracée dans le dossier médical du patient. Toute administration répétée nécessite la réalisation d’un bilan hépatique régulier ».
Une revue (Maher et al., 2017) rapporte que la kétamine serait efficace dans la prise en charge de patients douloureux chroniques lorsqu’elle est administrée (1) sur une durée de perfusion la plus longue possible, (2) à des doses comprises entre 0,1 et 0,5 mg/kg/h pour éviter une sédation excessive et (3) en association avec des médicaments tels que le midazolam ou la clonidine pour diminuer l’incidence des effets psychotomimétiques (psychédéliques) et éventuellement améliorer le degré de soulagement de la douleur. Un consensus américain (Cohen et al., 2018) soutient l’utilisation de la kétamine en dépit de variations d’efficacité selon la pathologie et la dose, et souligne que la majorité des études sont de petite taille, non contrôlées, non en aveugle mais que les effets indésirables même graves sont peu nombreux.
Afin d’apporter des éléments de réponse en vraie vie sur l’utilisation de la kétamine dans les douleurs chroniques, des travaux collaboratifs des structures « douleur chronique » françaises ont été effectués au cours des dernières années. L’étude observationnelle « Okapi » (Corriger et al., 2022), prospective et multicentrique, impliquant une trentaine de ces structures a permis d’inclure 585 patients souffrant de douleurs chroniques rebelles et recevant de la kétamine dans le cadre de leur prise en charge habituelle. Ces patients ont été suivis sur une période d’un an, 256 d’entre eux n’ayant bénéficié que d’une seule cure de kétamine à l’inclusion. L’objectif principal était d’évaluer le soulagement de la douleur sur une période d’un an. Etaient également évalués le statut émotionnel, les traitements concomitants, les effets indésirables, la qualité de vie ainsi que les approches non pharmacologiques associées. D’autres paramètres étaient recueillis comme les protocoles d’administration de la kétamine dans chaque structure en termes de dose, de fréquence, de voie et de durée d’administration. Un dernier critère d’évaluation était l’identification des trajectoires de douleur au moyen d’une méthode statistique de modélisation de la relation entre le paramètre « douleur moyenne » et le temps.
Les résultats de l’étude « Okapi » ont montré l’existence de sous-groupes de patients selon les paramètres démographiques, les caractéristiques de la douleur ou les aspects émotionnels et une diminution significative de l’intensité de la douleur sur un an. De plus, trois groupes de patients ont pu être identifiés selon leurs trajectoires douleur : trajectoire « douleur légère » chez 16 % d’entre eux constituant le 1er groupe, trajectoire « douleur modérée » dans le 2e groupe (35 %) et trajectoire « douleur sévère » dans le 3e groupe (46 %). Ces trajectoires ont ainsi mis en évidence l’existence de différents profils de patients expliquant les résultats controversés de l’effet analgésique de la kétamine (Pickering et al., 2018). Les patients présentant des caractéristiques de douleur neuropathique étaient plus susceptibles d’entrer dans la trajectoire des meilleurs répondeurs. En revanche, les patients atteints de fibromyalgie étaient plus à risque d’être dans la trajectoire « douleur sévère » avec un niveau plus élevé d’anxiété et de dépression, une moins bonne qualité de vie, et une moins bonne réponse à la kétamine. Il est également intéressant de noter que les patients souffrant à la fois de douleur neuropathique et de fibromyalgie étaient présents dans toutes les trajectoires, ce qui suggère que différents sous-types peuvent exister dans le même type de douleur et peuvent répondre différemment à la kétamine.
Considérant l’hétérogénéité des pratiques d’utilisation de la kétamine en structures douleur chronique en France, une enquête avec la méthode Delphi a été également menée par une trentaine d’experts de ces structures en vue d’atteindre un consensus national (Voute et al., 2022). Elle s’est appuyée sur un questionnaire en ligne pour lequel quatre envois ont été réalisés. Sur la base des réponses obtenues par les différents experts, la kétamine présenterait une utilité bonne à modérée dans la douleur neuropathique périphérique et centrale, le sevrage aux opioïdes, les soins palliatifs et la dépression. L’utilité de la kétamine serait au mieux modérée dans la fibromyalgie, l’algoneurodystrophie, la douleur nociceptive et les situations de sensibilisation. Le consensus obtenu par cette enquête a conclu sur les points suivants : (1) priorité de traiter les douleurs neuropathiques et d’évaluer l’efficacité à 1 mois ; (2) absence d’effet délétère dans la majorité des pathologies proposées ainsi qu’une faible survenue d’effets indésirables (< 3 %) ; (3) voie intraveineuse à la dose 0,5–0,9 mg/kg/j à privilégier ; (4) intérêt d’associer d’autres procédures thérapeutiques dans un objectif de prise en charge multimodale.
Ces différentes approches soulignent de manière globale, au-delà des RCT et des études de vraie vie, la nécessité de considérer aussi les avis d’experts utilisant communément la kétamine pour la prise en charge de la douleur chronique. Il existe bien sûr un besoin d’essais plus larges en vue d’affiner les protocoles d’administration (durée, dose, fréquence, comorbidités, etc.) mais des progrès ont été faits pour mieux comprendre et encadrer ce traitement.
Depuis quelques années, la kétamine est aussi largement utilisée dans la dépression (Corriger & Pickering, 2019 ; Peskin et al., 2023), en particulier lorsque le risque suicidaire est élevé. Douleur chronique et dépression entretiennent en effet des liens étroits comme l’a confirmé l’étude de la cohorte « Okapi » (Corriger et al., 2022) avec une seule perfusion mais aussi le suivi de 379 patients (en cours de soumission) qui recevaient sur un an plusieurs perfusions de kétamine. Dans cette étude, l’efficacité et la tolérance étaient satisfaisantes, et le principal médiateur du soulagement de la douleur chronique avec la kétamine (> 60 % de la médiation) s’est révélé être l’état dépressif des patients avant son administration. Cette observation fournit des informations radicalement nouvelles sur la façon dont la kétamine réduit la douleur principalement en atténuant la dépression. Elle renforce aussi la nécessité d’une évaluation holistique systématique des patients souffrant de douleur chronique, afin de diagnostiquer les symptômes dépressifs sévères initiaux, pour lesquels la kétamine serait une option thérapeutique très utile. Dans ce contexte, des recherches complémentaires sur la comorbidité douleur-dépression des patients souffrant de douleur chronique réfractaire aux traitements habituels mériteraient d’être entreprises.
Conclusion
La littérature internationale sur l’utilisation de la kétamine dans la douleur chronique souligne son efficacité et des effets indésirables faibles. Elle montre cependant des hétérogénéités méthodologiques et des trajectoires différentes d’antalgie pour les patients selon l’étiologie de leur douleur et leur phénotype anxiodépressif. L’élaboration d’une procédure combinée rigoureuse et consensuelle d’utilisation de la kétamine par les cliniciens devrait permettre de fournir un socle sur lequel de futurs travaux pourront s’appuyer pour préciser les bénéfices antalgiques et les risques associés dans la prise en charge de la douleur chronique réfractaire.
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Citation de l’article : Pickering, G. (2023). Intérêt de la kétamine dans le traitement des douleurs chroniques. Biologie Aujourd’hui, 217, 145-149
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