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Accueil Tous les numéros Volume 217 / Numéro 3-4 (2023) Biologie Aujourd’hui, 217 3-4 (2023) 133-144 Full HTML
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Issue
Biologie Aujourd’hui
Volume 217, Number 3-4, 2023
Page(s) 133 - 144
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2023026
Published online 29 novembre 2023

© Société de Biologie, 2023

Liste des abréviations

(2R,6R)-HNK : (2R,6R)-hydroxy-norkétamine

5-HT : Sérotonine

BDNF : Brain-derived neurotrophic factor

BHE : Barrière hémato-encéphalique

CORT : Corticostérone

DRN : Dorsal raphe nucleus

DRT : Dépression résistante au traitement

ECT : Électroconvulsivothérapie

EDC : Épisode dépressif caractérisé

eEF2 : Eukaryotic elongation factor-2

E/I : Équilibre glutamate/GABA

EMA : Agence Européenne des Médicaments

FDA : Food and Drug Administration

GABA : Acide gamma-aminobutyrique

ICV : Intracérébroventriculaire

IN : Intranasal

i.p. : Intrapéritonéal

IRSNa : Inhibiteurs de recapture de sérotonine-noradrénaline

ISRS : Inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine

IV : Intraveineux

KO : Knock-out

MADRS : Échelle de Dépression de Montgomery-Åsberg

mPFC : Cortex préfrontal médian

mTOR : Mechanistic target of rapamycin

NA : Noradrénaline

NBQX : 2,3-dioxo-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo[f]quinoxaline

NMDA : Acide N-méthyl-D-aspartique

NSF : Novelty-suppressed feeding (test neurogenèse-dépendant)

PCP : Phéncyclidine

PV : Parvalbumine

R-AMPA : Récepteur AMPA du glutamate

R-NMDA : Récepteur N-méthyl-D-aspartate du glutamate

SNC : Système Nerveux Central

SST : Interneurones exprimant la somatostatine

TDC : Trouble dépressif caractérisé

TrkB : Récepteur de haute affinité pour le BDNF

Introduction

Le trouble dépressif caractérisé (TDC), avec une prévalence au cours de la vie de 15 % (Mitchell et al., 2011), représente la principale cause d’années vécues avec incapacité dans le monde. Les antidépresseurs monoaminergiques conventionnels, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) et inhibiteurs mixtes de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSNa) agissent en augmentant les taux de monoamines principalement la sérotonine (5-HT) et la noradrénaline (NA) (Prins et al., 2011). Les symptômes dépressifs s’intensifient après une déplétion (aiguë et chronique) en monoamines (Neumeister et al., 2004 ; Ruhé et al., 2007 ; Hasler et al., 2008). Ces observations et d’autres plus récentes (Erritzoe et al., 2022) ont construit « l’hypothèse monoaminergique » des TDC et de l’efficacité des antidépresseurs. Cependant, leur efficacité thérapeutique est limitée, notamment par un long délai d’action et un pourcentage élevé de patients résistants à ces antidépresseurs : l’étude STAR*D a montré que la dépression résistante au traitement (DRT définie comme un échec à au moins deux classes différentes d’antidépresseurs ou une résistance aux ECT) survient chez 20 à 30 % des patients atteints de TDC (Gaynes et al., 2008), qui représentent jusqu’à 5 % de la population générale.

Récemment, la kétamine (ou (R,S)-kétamine) administrée par voie intraveineuse et un de ses énantiomères, la eskétamine (SPRAVATO®) administrée par voie intra-nasale, ont démontré un effet antidépresseur rapide (dès 24 h post-dose) et prolongé (jusqu’à une semaine) dans la DRT (Lapidus et al., 2014 ; Bahji et al., 2021). Les nombreuses études précliniques dans des modèles rongeurs d’anxiété/dépression ont aidé à préciser les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la rapidité de cette activité antidépressive. Cependant, nous allons voir que les propriétés pharmacologiques comparées de la kétamine et de ses deux énantiomères (R)-kétamine et (S)-kétamine ainsi que la connaissance des diverses régions cérébrales et circuits neuronaux impliqués dans l’effet antidépresseur rapide restent à caractériser (Bonaventura et al., 2021 ; Jelen et al., 2021). Cette revue fait le point sur ces sujets et sur les débats qui persistent dans la communauté neuroscientifique.

Historique de la kétamine

La (R,S)-kétamine possède de multiples indications (Domino, 2010 ; Barrett et al., 2020). Depuis le début des années 1960 et encore aujourd’hui, la (R,S)-kétamine est communément utilisée en médecine vétérinaire et en recherche animale comme anesthésique, en association avec la xylazine, un agoniste sélectif des récepteurs adrénergiques alpha2 (Kohtala, 2021). À la dose de 1 à 2 mg/kg, la (R,S)-kétamine administrée en bolus intraveineux produit un état d’anesthésie dissociative en 1 à 2 min après l’injection (Marland et al., 2013). Elle peut être administrée par d’autres voies, orale, sublinguale, intranasale, intramusculaire, et sous-cutanée, mais la biodisponibilité la plus élevée et l’effet le plus rapide sont atteints par voie intraveineuse. L’effet analgésique de la (R,S)-kétamine apparaît à des doses intraveineuses de 0,25 à 0,5 mg/kg, correspondant à 0,125–0,25 mg/kg de S-kétamine pour le traitement de douleurs chroniques (Motov et al., 2015). Elle est particulièrement utile lorsque les opioïdes ne fournissent plus un soulagement suffisant (Chazan et al., 2008). La prescription répétée de kétamine ne semble pas associée à un risque d’addiction, de troubles dissociatifs ou de symptômes psychotiques à long terme (Bottemanne et al., 2020). La prudence doit rester de mise cependant car des souris qui s’auto-administrent la (S)-kétamine de façon répétée à des doses infra-anesthésiques développent une sensibilité psychomotrice de type opioïde avec une activation de la neurotransmission dopaminergique corticale (Bonaventura et al., 2021). Ces effets comportementaux et neurobiologiques de la (S)-kétamine, non observés avec la (R)-kétamine, dépendraient de l’activation sélective des récepteurs opioïdes mu et kappa dans le cortex préfrontal médian (mPFC), mais cette hypothèse est actuellement débattue (Bonaventura et al., 2022 ; Shim, 2022).

Krystal et al. (1994) furent les premiers à montrer que les antagonistes des R-NMDA comme la (R,S)-kétamine produisent un large éventail de symptômes, de comportements et de déficits cognitifs qui ressemblent à ceux observés dans des psychoses endogènes, comme la schizophrénie. Ces effets psychotomimétiques transitoires (anxiété, paranoïa) ont été à l’origine du développement de modèles animaux de schizophrénie (avec hyperlocomotion, stéréotypies, ataxie) par administration de kétamine. L’administration d’une seule dose de divers antagonistes des R-NMDA, e.g., MK-801, phéncyclidine-PCP et/ou kétamine, a révélé l’implication de la neurotransmission glutamatergique dans ces effets de type « psychotique » chez le rat (Amargós-Bosch et al., 2006 ; López-Gil et al., 2007 ; Razoux et al., 2007 ; Celada et al., 2013).

La kétamine est aussi utilisée dans le traitement de divers troubles psychiatriques comme le trouble de stress post-traumatique et les dépressions résistantes (DRT). À noter que les doses analgésiques et antidépressives efficaces sont inférieures aux doses anesthésiques. La prescription de (R,S)-kétamine comme antidépresseur d’action rapide est discutée ci-dessous plus en détail.

Effets antidépresseurs de la kétamine en clinique

En 2019, un spray intranasal (IN) d’eskétamine, un des énantiomères de la (R,S)-kétamine, a été approuvé par les agences pharmaceutiques américaine (FDA) et européenne (EMA) chez les patients présentant une DRT. L’eskétamine est le premier nouveau traitement de la dépression depuis 60 ans avec un mécanisme d’action original, ne reposant pas sur un effet monoaminergique direct. La prescription d’eskétamine IN doit cependant être associée à un antidépresseur monoaminergique conventionnel, ISRS ou IRSNa, administré par voie orale (Canuso et al., 2018 ; Daly et al., 2018). Cette association constitue une alternative au traitement des TDC résistants chez les patients adultes de moins de 65 ans.

Comment en est-on arrivé là ?

Deux études cliniques ont pour la première fois suggéré l’efficacité antidépressive rapide de la kétamine dans la DRT. En 2000, une première étude clinique randomisée-contrôlée en double aveugle a été conduite sur huit patients recevant soit une infusion IV de kétamine (0,5 mg/kg pendant 40 minutes), soit un placebo (Berman et al., 2000). L’effet antidépresseur de la kétamine versus placebo a été mesuré dès 4 h post-dose, avec un maximum atteint après 3 jours. Sur les 8 patients traités par la kétamine, 7 ont présenté une amélioration de leurs symptômes d’au moins 30 % et 4 d’au moins 50 %. Parmi les 7 patients améliorés par la kétamine, 6 ont cependant rechuté après 1 à 2 semaines (Tableau 1).

En 2006, le même protocole a été appliqué lors de la deuxième étude clinique. Parmi les 18 patients déprimés résistants ayant reçu la kétamine, 71 et 29 % ont présenté respectivement une réduction de leurs symptômes et une rémission versus aucun dans le groupe placebo. L’effet antidépresseur de la kétamine est apparu dès 110 minutes après l’infusion IV et a été maintenu jusqu’à 7 jours post-infusion. Toutefois, au bout d’une semaine, seuls 35 % des patients atteignaient encore le seuil de réponse clinique (Zarate et al., 2006) (Tableau 1). Il faut noter que dans ces deux premières études les patients ne prenaient aucun autre psychotrope. Par la suite, un plus grand nombre de patients a été inclus dans les essais cliniques et le midazolam, une benzodiazépine, a été utilisé comme placebo « actif » (Murrough et al., 2013). De nombreuses méta-analyses ont confirmé l’efficacité transitoire d’une dose unique de kétamine (Corriger & Pickering, 2019 ; Marcantoni et al., 2020 ; Jawad et al., 2022) (Tableau 1).

Tableau 1

Principales études cliniques et pré-cliniques publiées concernant la « kétamine, un antidépresseur d’action rapide » entre 2000 et 2022.

Connaissances expérimentales pré-cliniques

Structure du R-NMDA

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central (SNC). Deux types de récepteurs ionotropiques du glutamate sont exprimés, le R-NMDA le R-AMPA, ce dernier étant celui qui est le plus largement distribué dans le cerveau. La plupart des R-NMDA sont composés d’une combinaison de deux sous-unités NR1 avec deux sous-unités NR2 constituant un canal traversant la membrane plasmique. Le R-NMDA est activé lorsqu’il y a liaison simultanée du glutamate sur la sous-unité NR2 (sur laquelle se fixe également la kétamine, la PCP, le MK-801 et la mémantine) et d’un co-agoniste glycine/D-sérine sur la sous-unité NR1 (Traynelis et al., 2010). En fonction de sa composition en sous-unités NR2A/NR2B, le R-NMDA contrôle la plasticité synaptique en régulant la transmission synaptique et en modulant le trafic du R-AMPA post-synaptique (Kim et al., 2005). Dans des conditions physiologiques et en présence de Mg2+, le canal du R-NMDA est fermé, prévenant ainsi tout flux de cations Ca2+/Na+ passant par le récepteur au travers de la membrane plasmique (Gideons et al., 2014). Une dépolarisation membranaire déloge le Mg2+ de l’intérieur de ce canal cationique qui s’ouvre alors permettant l’influx intracellulaire des cations Ca2+/Na+ en échange de la sortie d’ions K+ en réponse à la liaison du glutamate sur la sous-unité NR2.

Principales propriétés pharmacologiques de la (R,S)-kétamine et des S- et R-kétamines

La (R,S)-kétamine est un mélange racémique de deux énantiomères, la (R)-kétamine (ou arkétamine) et la (S)-kétamine (ou eskétamine) à parts égales. Le racémique est un puissant antagoniste non compétitif du R-NMDA in vitro (CE50 = 760 nM) et in vivo (DE50 = 4,4 mg/kg) dans le cortex ou l’hippocampe des rongeurs (Murray et al., 2000 ; Lord et al., 2013).

La (S)-kétamine possède une affinité (Ki = 0,30 µM) plus élevée pour le R-NMDA que la (R)-kétamine (Ki = 1,4 µM) dans le cortex de rat (Ebert et al., 1997), mais son effet antidépresseur dure moins longtemps que celui de l’enantiomère-(R) dans des modèles animaux anxio/dépressifs (Hare et al., 2020). Utilisée comme anesthésique ou analgésique chez l’Homme, la (S)-kétamine est plus puissante que la (R)-kétamine en lien avec sa plus grande affinité pour le R-NMDA (White et al., 1985). Cependant, les propriétés antidépressives respectives de la (S)-kétamine d’une part, et de la (R)-kétamine et de son métabolite principal, la (2R,6R)-HNK, d’autre part, sont encore débattus (Jelen et al., 2021). L’efficacité antidépressive de la (S)-kétamine et de la (R)-kétamine comparée à celle de la molécule mère, le mélange racémique (±)-(R,S)-kétamine, n’est clairement avérée ni dans les études pré-cliniques (Chang et al., 2019 ; Nguyen et al., 2023), ni dans les essais cliniques (Meiering et al., 2022).

(R,S)-kétamine et récepteurs NMDA-NR2B des interneurones GABAergiques corticaux

Au niveau du mPFC, la (R,S)-kétamine bloque les R-NMDA présents sur les interneurones GABA inhibiteurs exprimant la somatostatine (SST) (Fuchs et al., 2017 ; Gerhard et al., 2020), ce qui induit la libération de glutamate, l’activation indirecte des synapses excitatrices et celle d’un courant excitateur post-synaptique (PPSE) (Pothula et al., 2021). En revanche, le sous-type le plus abondant de la population d’interneurones GABAergiques corticaux, qui exprime la parvalbumine et joue un rôle régulateur majeur dans l’équilibre excitation/inhibition (E/I) dépendant du rapport glutamate/GABA, n’est pas impliqué dans l’activation indirecte des synapses excitatrices par la (R,S)-kétamine (Pozzi et al., 2014). Néanmoins, qu’elle soit administrée par voie IV, ip ou IN, la (R,S)-kétamine influence l’équilibre E/I cérébral en potentialisant l’excitation synaptique glutamatergique (Fuchs et al., 2017). Comme l’inactivation de la sous-unité NR2B des R-NMDA bloque les effets antidépresseurs de la (R,S)-kétamine chez la souris (Pothula et al., 2021), et que ceux-ci sont sous-tendus par l’excitation glutamatergique corticale résultant du blocage des interneurones SST GABAergiques inhibiteurs, on peut en inférer que ce sont très probablement les récepteurs R-NMDA-NR2B exprimés par ces interneurones qui jouent un rôle clé dans l’effet antidépresseur de la (R,S)-kétamine. Le ciblage spécifique de ces récepteurs pourrait donc constituer une piste de recherche privilégiée pour le développement de futurs antidépresseurs « glutamatergiques ».

(R,S)-kétamine et récepteurs AMPA

L’activation des récepteurs AMPA (R-AMPA) par le glutamate libéré en réponse au blocage des R-NMDA semble jouer un rôle important dans l’effet antidépresseur rapide de la (R,S)-kétamine, non seulement au niveau du mPC mais aussi dans l’hippocampe (Autry et al., 2011). De fait, le NBQX, un antagoniste des R-AMPA, administré par voie systémique, en i.p. (Autry et al., 2011), ou directement dans le noyau raphé dorsal (DRN) (Li et al., 2010 ; Pham et al., 2020), réduit l’activité excitatrice neuronale et bloque les effets neurochimiques (libération corticale de 5-HT, glutamate, GABA) et comportementaux d’une dose unique infra-anesthésique de (R,S)-kétamine (Li et al., 2010 ; Pham et al., 2017). De plus, la kétamine augmente le rapport de densité des récepteurs AMPA/NMDA chez le rat (Tizabi et al., 2012). L’étude spécifique des deux énantiomères a montré cependant que la (R)-kétamine et la (S)-kétamine remodèlent la neurotransmission et la connectivité synaptique par des mécanismes différents. La (R)-kétamine active fortement le système sérotoninergique préfrontal indépendamment des R-AMPA, tandis que la libération de sérotonine et de dopamine induite par la (S)-kétamine implique un mécanisme dépendant de ces récepteurs (Ago et al., 2019).

Mécanismes neurobiologiques des effets antidépresseurs de la kétamine : hypothèse désinhibitrice

Rôle probable de l’excitation glutamatergique corticale

Les travaux de référence dans ce domaine sont ceux de l’équipe de Ron Duman à l’Université de Yale aux États-Unis qui a rapporté dans Science que la (R,S)-kétamine active rapidement la synthèse/libération du facteur neurotrophique BDNF, à l’origine d’une cascade de signalisation impliquant le complexe mTOR (mechanistic target of rapamycine), une sérine/thréonine kinase qui contrôle plusieurs fonctions des neurones excitateurs glutamatergiques, comme la phosphorylation de protéines impliquées dans la signalisation synaptique et la croissance dendritique. Li et al. (2010) ont ainsi montré une élévation des taux de protéines synaptiques (ex : PSD-95, synapsine, GluA1/2, VGLUT) et une augmentation du nombre et de la fonction de nouvelles synapses (définissant la plasticité synaptique ou synaptogenèse) dans le cortex préfrontal aussi bien chez le rat « naïf » que dans un modèle murin de stress chronique (Tableau 2). Ces travaux associés à ceux d’autres équipes ont permis de proposer l’hypothèse principale concernant le mécanisme d’action de la kétamine, à savoir une diminution de l’effet inhibiteur des interneurones GABAergiques positifs à la somatostatine sur les neurones pyramidaux glutamatergiques excitateurs (donc une désinhibition) du mPFC et de l’hippocampe (Miller et al., 2016 ; Pham & Gardier, 2019).

De fait, une libération immédiate, dose-dépendante, de glutamate est observée à l’aide de la technique de microdialyse intra-corticale entre 40 et 100 minutes après l’administration de doses infra-anesthésiques (10, 20 et 30 mg/g, i.p.) chez le rat « naïf » (Moghaddam et al., 1997). Des études de microdialyse in vivo ultérieures ont également montré une libération corticale immédiate de dopamine, et plus tardive de glutamate, après une dose de 18 mg/kg de kétamine chez le rat « naïf » (Lorrain et al., 2003).

Chez la souris BALB/cJ (une souche présentant un phénotype anxieux), on observe une co-libération de sérotonine, glutamate et GABA dans le mPFC 24 h après l’administration de kétamine à la dose de 10 mg/kg par voie i.p. ou IN (Moghaddam et al., 1997 ; Pham et al., 2018 ; Nguyen et al., 2023). Les R-NMDA situés sur les neurones glutamatergiques pyramidaux du mPFC étant bloqués par la kétamine, seuls les R-AMPA sont accessibles (Gerhard et al., 2020). Le glutamate endogène peut alors activer les R-AMPA post-synaptiques ce qui provoque un influx de Ca2+ et une activation des voies de signalisation intracellulaire, dont celle de BDNF-TrkB (Li et al., 2010 ; Zanos et al., 2016; Pham & Gardier, 2019). La voie de signalisation mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) est ensuite activée dans le mPFC (Jelen et al., 2021). La signalisation BDNF/TrkB dans les neurones post-synaptiques de la région CA1 de l’hippocampe serait également nécessaire à la potentialisation synaptique par la kétamine et à son effet antidépresseur rapide (Lin et al., 2021).

Comme brièvement rappelé plus haut, cette cascade d’événements neuronaux nécessaire à l’effet antidépresseur rapide de la kétamine a été décryptée par diverses expérimentations précliniques avec notamment un pré-traitement avec un agoniste du R-GABAA (muscimol), un antagoniste de BDNF-TrkB (K252a), des délétions sélectives de gènes (e.g., souris knockdown R-NMDA-NR2B ; souris knockout KO-TrkB), un inhibiteur de mTOR (rapamycine) et un antagoniste des R-AMPA (NBQX) (Pham & Gardier, 2019).

Cette cascade d’événements neuronaux qui sous-tendent l’effet antidépresseur de la kétamine a aussi été confortée par des données de 13C-spectroscopie par résonance magnétique (13C-MRS) mesurant les variations cérébrales de Glx (cycle glutamate–glutamine). Ainsi, Chowdhury et al. (2012) ont rapporté qu’une dose infra-anesthésique (30 mg/kg) de kétamine stimule le cycle glutamate–glutamine des acides aminés neurotransmetteurs dans le cortex frontal chez le rat, suggérant une augmentation de la libération corticale de glutamate qui précèderait son effet antidépresseur (Chowdhury et al., 2017). Par ailleurs, lors de la perfusion de kétamine chez 14 volontaires sains et 7 patients déprimés, Abdallah et al. (2018) ont montré que le rapport glutamate 13C/glutamine était corrélé aux états dissociatifs induits par ce traitement. L’ensemble de ces résultats suggère que la kétamine augmente la libération de glutamate dans le cortex préfrontal, un mécanisme impliqué dans l’induction de son effet antidépresseur rapide.

Tableau 2

Kétamine et voie de signalisation mTOR – Effet de la rapamycine, un inhibiteur de mTORC1.

Voies de signalisation intracellulaire : de BDNF/TrkB à la synaptogenèse en passant par mTOR

Le BDNF, un peptide exprimé par les dendrites, participe à la régulation de la plasticité synaptique dans le cerveau adulte. Il est stocké dans les terminaisons présynaptiques et libéré par les neurones d’une façon « activité-dépendante » pour se lier à son récepteur de haute affinité, le TrkB au niveau présynaptique ou postsynaptique. Il est également présent dans les plaquettes sanguines et peut être mesuré de manière fiable dans le sérum humain, voire même être considéré par certains auteurs comme un indicateur de la fonction cérébrale (Naegelin et al., 2018). L’expression de l’ARNm du BDNF dans l’hippocampe et le cortex frontal est augmentée chez le rat lors d’un traitement antidépresseur au long cours (21 jours) avec un ISRS ou un IRSN (Nibuya et al., 1995). Les effets de la kétamine et de ses métabolites sur le BDNF représentent un mécanisme clé pour son effet antidépresseur « synaptogenèse-dépendant ». Des données cliniques sur le polymorphisme Val/Met du BDNF confortent ces résultats pré-cliniques : l’activation des voies de signalisation mTOR/BDNF dans les neurones pyramidaux corticaux est nécessaire à l’effet antidépresseur de la kétamine (Kim et al., 2008 ; Pham & Gardier, 2019).

Comme la kétamine, d’autres antagonistes des R-NMDA (dizocilpine ou MK-801 ; Ro25-6981, sélectif de la sous-unité NR2B), exercent également des effets de type antidépresseur, mais qui se maintiennent moins longtemps qu’avec la kétamine. Au contraire, le composé NBQX, qui bloque les R-AMPA (cf. ci-dessus), atténue à la fois les effets de type antidépresseur de la kétamine et la phosphorylation des R-AMPA dans l’hippocampe (Maeng et al., 2008) et dans le mPFC (Li et al., 2010 ; Pham et al., 2017). Ces résultats suggèrent que l’interaction existant entre la sous-unité NR2B des R-NMDA portés par les interneurones GABA-ergiques et les R-AMPA dans le cortex est nécessaire à l’effet antidépresseur de la kétamine (Duman et al., 2019 ; Gerhard et al., 2020).

Synaptogenèse

Les épines dendritiques sont des protubérances membranaires microscopiques riches en synapses présentes sur des sous-types spécifiques de neurones. Dans une revue récente, le groupe de Conor Liston suggère que le remodelage synaptique (ou synaptogenèse) joue un rôle clé dans la physiopathologie de la dépression et dans l’activité antidépressive de la kétamine (Parekh et al., 2022). La plasticité synaptique est diminuée dans les circuits neuronaux affectés par le stress. Des études d’imagerie in vivo ont permis de quantifier la baisse de la densité des épines dendritiques qui la caractérise ainsi que sa correction par les antidépresseurs et d’étudier la dynamique de ces phénomènes (Kasai et al., 2003). L’imagerie transcrânienne à deux photons du cortex préfrontal chez la souris a aussi montré que la sensibilité au glutamate et l’expression des R-AMPA sont corrélées au nombre d’épines dendritiques des neurones pyramidaux glutamatergiques (Matsuzaki et al., 2001 ; Helm et al., 2021). Ainsi, l’application de ces nouvelles techniques de neuroimagerie a permis de montrer que la kétamine à dose antidépressive peut protéger sélectivement ces épines dendritiques et restaurer une activité coordonnée des ensembles multicellulaires du mPFC (Moda-Sava et al., 2019).

Pour leur part, Wu et al. (2021) ont précisé les effets moléculaires, cellulaires et antidépresseurs de doses infra-anesthésiques de kétamine (à 5–10 mg/kg par voie i.p.) au cours du temps. À la suite de l’administration d’une dose unique de kétamine, la chronologie de ces effets est la suivante :

  • les voies de signalisation mTOR et eEF2 sont activées sélectivement dans le mPFC et l’hippocampe et constituent des biomarqueurs de synaptogénèse, un processus neurogénèse-indépendant ;

  • l’augmentation de la plasticité synaptique qui en résulte débute dès 30 min et est maximale à 4 h post-dose ;

  • la croissance des épines dendritiques est maximale entre 12 et 24 h post-dose, c’est-à-dire au moment où l’effet antidépresseur est lui aussi maximal chez l’animal (Li et al., 2010 ; Pham et al., 2018) comme chez l’homme (souffrant de DRT : Zheng et al., 2020 ; Bottemanne et al., 2021).

En pré-clinique, les modèles de stress chronique chez les rongeurs sont couramment utilisés pour produire des anomalies comportementales qui ressemblent à celles observées dans les troubles dépressifs chez l’homme. Ces modèles produisent également des changements morphologiques, moléculaires et cellulaires dans les régions corticales et limbiques impliquées dans la dépression (i.e., cortex préfrontal et hippocampe). Comme attendu de ses effets antidépresseurs rapides (cf. plus haut), la kétamine corrige ces changements synaptiques négatifs associés à un stress chronique et restaure l’activité des réseaux neuronaux (Hare et al., 2017 ; Kohtala, 2021) (Tableau 2). Un pré-traitement avec la rapamycine (ou sirolimus, un immunosuppresseur inhibiteur du complexe mTORC1 prescrit chez l’homme), à la dose de 0,2 nM par voie ICV, ou intra-corticale, bloque à la fois la voie de signalisation mTOR, la stimulation de la synaptogenèse par la kétamine et ses réponses comportementales (Li et al., 2010). Cependant, des résultats contrastés ont également été rapportés avec la rapamycine (Yang et al., 2018). Ainsi, 30 minutes après son administration, Autry et al. (2011) ne retrouvent pas de blocage de la réponse antidépressive de la kétamine chez la souris (alors que son passage de la barrière hémato-encéphalique a été vérifié).

En clinique, la seule étude publiée à ce jour chez les patients déprimés recevant à la fois la rapamycine et la kétamine a rapporté des effets inattendus : un prétraitement à la rapamycine (6 mg per os) n’a pas modifié les effets antidépresseurs de la kétamine 24 h après son administration, mais a prolongé ses effets jusqu’à 2 semaines (Abdallah et al., 2020) (Tableau 2).

Ces divergences de résultats pré-cliniques/cliniques suggèrent que la rapamycine affecte différemment les effets antidépresseurs de la kétamine selon qu’elle est administrée par voie systémique (i.p. ou per os) ou en intra-cérébral. Ces résultats préliminaires doivent cependant être interprétés avec prudence et confirmés dans de futures études.

En résumé, la (R,S)-kétamine peut produire des changements aigus de la plasticité synaptique, conduisant à un renforcement des synapses excitatrices glutamatergiques, et ainsi exercer un effet antidépresseur rapide (à 1 h) et soutenu (à 24 h) (Pham & Gardier, 2019). Cependant, ces études pré-cliniques et cliniques soulèvent en réalité encore beaucoup de questions sur l’implication des circuits neuronaux, e.g., cortex préfrontal/hippocampe, cortex/noyaux du raphé dans l’effet antidépresseur de la kétamine.

Une autre hypothèse a été mise en avant par le groupe de Lisa Monteggia à propos de l’effet de la kétamine sur la potentialisation de la transmission synaptique dans l’hippocampe, mais sans préciser qu’il impliquait la synaptogénèse. Utilisant des cultures de neurones hippocampiques provenant d’un modèle de souris stressée de façon chronique, ce groupe a montré que le blocage du récepteur NMDA par la kétamine désactive de façon dose-dépendante la kinase eEF2 (eukaryotic elongation factor 2) 30 min après son administration ce qui stimule la libération de BDNF, permettant ainsi le démarrage de son effet antidépresseur rapide (Autry et al., 2011). Mais cette cascade intra-cellulaire semble dépendre de la région cérébrale étudiée car contrairement à ce qui a été observé dans le cortex préfrontal, la phosphorylation de mTOR n’est pas modifiée par la kétamine dans l’hippocampe aussi bien à 30 min qu’à 24 h post-dose (Autry et al., 2011).

Ce processus de synaptogenèse induit par la kétamine est bien différent de la neurogénèse mise en évidence dans l’hippocampe adulte (Tableau 3). En particulier, un traitement chronique de 30 jours avec un ISRS comme la fluoxétine est nécessaire pour que les néo-neurones dans le gyrus denté de l’hippocampe développent des projections axonales et des dendrites chez la souris (Santarelli et al., 2003). Cette durée concorde avec le délai de survenue de l’effet antidépresseur de la fluoxétine comme David et al. (2009) l’ont démontré en utilisant le NSF (novelty suppressed feeding test), un test neurogénèse-dépendant chez la souris. Chez l’homme, les pionniers de cette recherche qui a abouti à la démonstration du rôle clé de la neurogenèse hippocampique dans l’effet antidépresseur des ISRS sont Fred Gage, Maura Boldrini et René Hen (voir le débat : Bessa et al., 2009 ; Boldrini et al., 2012 ; Tartt et al., 2022).

Tableau 3

Mécanismes d’action de la kétamine (synaptogenèse) et de la fluoxétine (un ISRS) (neurogenèse) sous-tendant leur efficacité antidépressive respective, rapide et retardée.

(S)-kétamine versus (R)-kétamine

L’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires qui distinguent les deux énantiomères qui composent le mélange racémique n’a été entreprise que récemment.

La (S)-kétamine enclenche des mécanismes cellulaires et moléculaires comparables à ceux que nous avons vus plus haut pour le racémique (R,S) (Jelen et al., 2021), jusqu’à une synthèse accrue des protéines synaptiques nécessaires à la synaptogenèse.

La (R)-kétamine active la même cascade intra-cellulaire mais avec quelques différences par rapport à la (S)-kétamine. La voie de signalisation préférentiellement activée par la (R)-kétamine est celle de TrkB-MEK-ERK, indépendante du complexe mTORC1, et donc insensible à la rapamycine. L’issue finale de cette cascade reste aussi une synthèse accrue des protéines synaptiques nécessaires à la synaptogenèse (Jelen et al., 2021). Il est important de noter qu’un des métabolites de la (R)-kétamine, la (2R,6R)-hydroxy-norkétamine [(2R,6R)-HNK], jouerait un rôle complémentaire de celui de la kétamine, non pas en bloquant le R-NMDA (Lumsden et al., 2019), mais en stimulant directement les R-AMPA et la voie de signalisation TrkB-MEK-ERK, ce qui conduit à la synaptogenèse et à l’effet antidépresseur (Zanos et al., 2016, 2019). Cependant, les propriétés pharmacologiques de la (2R,6R)-HNK et sa contribution aux effets antidépresseurs de la (R,S)-kétamine font encore débat (Abdallah, 2017). Outre cette action agoniste sur les R-AMPA post-synaptiques, le métabolite (2R,6R)-HNK exercerait un effet antagoniste sur l’un des récepteurs métabotropiques (couplés aux protéines G) du glutamate exprimés dans le SNC (Niciu et al., 2012), l’autorécepteur (présynaptique) du groupe 2, mGlu2 (Gould et al., 2019 ; Zanos et al., 2019 ; Highland et al., 2022). Mais on ne sait toujours pas, en 2023, si la kétamine est une pro-drogue, et son métabolite (2R,6R)-HNK l’antidépresseur actif, ou bien si l’association des deux molécules porte l’efficacité thérapeutique. L’évaluation clinique de la (2R,6R)-HNK est en cours dans la DRT (Farmer et al., 2020). Mais d’ores et déjà, une étude pilote sur 10 patients souffrant d’une DRT a montré que l’arkétamine (R-kétamine ou PCN-101, 0,5 mg/kg) n’était pas supérieure au placebo (Leal et al., 2023). En outre, un essai clinique très récent, de Phase 2a, également chez des patients DRT, n’a pas montré de différence statistiquement significative du score MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) 24 h après l’administration d’arkétamine par rapport au placebo (https://clinicaltrials.gov/). D’autres essais cliniques avec des doses plus élevées ou des administrations répétées d’arkétamine devraient permettre d’apporter des réponses plus claires quant à l’efficacité antidépressive, réelle ou supposée, de cet énantiomère.

Conclusion

En résumé, la (R,S)-kétamine et ses énantiomères, antagonistes de la sous-unité NR2B des R-NMDA, stimulent la plasticité synaptique en déclenchant une cascade d’événements intracellulaires post-synaptiques dont une augmentation de la phosphorylation de mTOR et de l’expression de diverses protéines synaptiques (kinase eEF2, BDNF et son récepteur TrkB, synapsine 1, PSD 95).

Les connaissances sur la dépression et ses traitements ont beaucoup progressé avec l’avènement de la kétamine, un antidépresseur d’action rapide. Le développement d’outils expérimentaux pour modifier sélectivement l’activité de populations de sous-types neuronaux a aussi permis des avancées majeures (Hare & Duman, 2020). Des études sur les caractéristiques des anomalies au niveau des circuits neuronaux démontrent des changements structurels dans le mPFC et des changements fonctionnels dans sa communication avec les structures cérébrales distantes. Ainsi, Carreno et al. (2016), grâce à l’activation/inactivation spécifique par optogénétique du circuit hippocampe ventral-mPFC, ont montré que l’activation de ce circuit sous-tend l’action antidépressive de la kétamine. Les recherches doivent être poursuivies à l’aide d’outils optogénétiques, chimiogénétiques, et d’imagerie calcique pour moduler et analyser l’activité neuronale dans des modèles précliniques afin d’élucider les contributions du mPFC et de ses circuits dans les comportements de types dépression et anxiété et leurs traitements. Ces outils offrent un accès sans précédent à des circuits spécifiques et à des sous-populations neuronales impliqués dans la dépression et dont l’étude devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles d’intérêt thérapeutique.

Références

  • Abdallah, C.G. (2017). What’s the buzz about hydroxynorketamine? Is it the history, the story, the debate, or the promise? Biol Psychiatry, 81, e61-e63. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Abdallah, C.G., De Feyter, H.M., Averill, L.A., Jiang, L., Averill, C.L., Chowdhury, G.M.I., Purohit, P., de Graaf, R.A., Esterlis, I., Juchem, C., Pittman, B.P., Krystal, J.H., Rothman, D.L., Sanacora, G., Mason, G.F. (2018). The effects of ketamine on prefrontal glutamate neurotransmission in healthy and depressed subjects. Neuropsychopharmacology, 43, 2154-2160. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Abdallah, C.G., Averill, L.A., Gueorguieva, R., Goktas, S., Purohit, P., Ranganathan, M., Sherif, M., Ahn, K.H., D’Souza, D.C., Formica, R., Southwick, S.M., Duman, R.S., Sanacora, G., Krystal, J.H. (2020). Modulation of the antidepressant effects of ketamine by the mTORC1 inhibitor rapamycin. Neuropsychopharmacology, 45, 990-997. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ago, Y., Tanabe, W., Higuchi, M., Tsukada, S., Tanaka, T., Yamaguchi, T., Igarashi, H., Yokoyama, R., Seiriki, K., Kasai, A., Nakazawa, T., Nakagawa, S., Hashimoto, K., Hashimoto, H. (2019). (R)-ketamine induces a greater increase in prefrontal 5-HT release than (S)-ketamine and ketamine metabolites via an AMPA receptor-independent mechanism. Int J Neuropsychopharmacol, 22, 665-674. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Amargós-Bosch, M., López-Gil, X., Artigas, F., Adell, A. (2006). Clozapine and olanzapine, but not haloperidol, suppress serotonin efflux in the medial prefrontal cortex elicited by phencyclidine and ketamine. Int J Neuropsychopharmacol, 9, 565-573. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Autry, A.E., Adachi, M., Nosyreva, E., Na, E.S., Los, M.F., Cheng, P.F., Kavalali, E.T., Monteggia, L.M. (2011). NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioural antidepressant responses. Nature, 475, 91-95. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Averill, L.A., Averill, C.L., Gueorguieva, R., Fouda, S., Sherif, M., Ahn, K.H., Ranganathan, M., D’Souza, D.C., Southwick, S.M., Sanacora, G., Duman, R.S., Krystal, J.H., Abdallah, C.G. (2022). mTORC1 inhibitor effects on rapid ketamine-induced reductions in suicidal ideation in patients with treatment-resistant depression. J Affect Disord, 303, 91-97. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bahji, A., Vazquez, G.H., Zarate, C.A., Jr. (2021). Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord, 278, 542-555. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Barrett, W., Buxhoeveden, M., Dhillon, S. (2020). Ketamine: A versatile tool for anesthesia and analgesia. Curr Opin Anaesthesiol, 33, 633-638. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Berman, R.M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D.A., Heninger, G.R., Charney, D.S., Krystal, J.H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry, 47, 351-354. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bessa, J.M., Ferreira, D., Melo, I., Marques, F., Cerqueira, J.J., Palha, J.A., Almeida, O.F., Sousa, N. (2009). The mood-improving actions of antidepressants do not depend on neurogenesis but are associated with neuronal remodeling. Mol Psychiatry, 14, 764-773. [Google Scholar]
  • Boldrini, M., Hen, R., Underwood, M.D., Rosoklija, G.B., Dwork, A.J., Mann, J.J., Arango, V. (2012). Hippocampal angiogenesis and progenitor cell proliferation are increased with antidepressant use in major depression. Biol Psychiatry, 72, 562-571. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Boldrini, M., Fulmore, C.A., Tartt, A.N., Simeon, L.R., Pavlova, I., Poposka, V., Rosoklija, G.B., Stankov, A., Arango, V., Dwork, A.J., Hen, R., Mann, J.J. (2018). Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging. Cell Stem Cell, 22, 589-599.e5. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bonaventura, J., Lam, S., Carlton, M., Boehm, M.A., Gomez, J.L., Solís, O., Sánchez-Soto, M., Morris, P.J., Fredriksson, I., Thomas, C.J., Sibley, D.R., Shaham, Y., Zarate, C.A., Michaelides, M. (2021). Pharmacological and behavioral divergence of ketamine enantiomers: Implications for abuse liability. Mol Psychiatry, 26, 6704-6722. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bonaventura, J., Lam, S., Carlton, M., Boehm, M., Gomez, J.L., Solís, O., Sánchez-Soto, M., Morris, P.J., Fredriksson, I., Thomas, C.J., Sibley, D.R., Shaham, Y., Zarate, C.A., Jr., Michaelides, M. (2022). Time will tell. Reply to “Comments to pharmacological and behavioral divergence of ketamine enantiomers by Jordi Bonaventura et al.” by Chen et al. Mol Psychiatry, 27, 1863-1865. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bottemanne, H., Bonnard, E., Claret, A., Petit, A.C., Gaillard, R., Fossati, P. (2020). Ketamine and monoamine oxidase inhibitor combination: Utility, safety, efficacy? J Clin Psychopharmacol, 40, 636-638. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bottemanne, H., Claret, A., Fossati, P. (2021). Ketamine, psilocybin, and rapid acting antidepressant: New promise for psychiatry? Encephale, 47, 171-178. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Canuso, C.M., Singh, J.B., Fedgchin, M., Alphs, L., Lane, R., Lim, P., Pinter, C., Hough, D., Sanacora, G., Manji, H., Drevets, W.C. (2018). Efficacy and safety of intranasal esketamine for the rapid reduction of symptoms of depression and suicidality in patients at imminent risk for suicide: Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry, 175, 620-630. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Carreno, F.R., Donegan, J.J., Boley, A.M., Shah, A., DeGuzman, M., Frazer, A., Lodge, D.J. (2016). Activation of a ventral hippocampus-medial prefrontal cortex pathway is both necessary and sufficient for an antidepressant response to ketamine. Mol Psychiatry, 21, 1298-1308. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Celada, P., Lladó-Pelfort, L., Santana, N., Kargieman, L., Troyano-Rodriguez, E., Riga, M.S., Artigas, F. (2013). Disruption of thalamocortical activity in schizophrenia models: Relevance to antipsychotic drug action. Int J Neuropsychopharmacol, 16, 2145-2163. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Chang, L., Zhang, K., Pu, Y., Qu, Y., Wang, S.M., Xiong, Z., Ren, Q., Dong, C., Fujita, Y., Hashimoto, K. (2019). Comparison of antidepressant and side effects in mice after intranasal administration of (R,S)-ketamine, (R)-ketamine, and (S)-ketamine. Pharmacol Biochem Behav, 181, 53-59. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Chazan, S., Ekstein, M.P., Marouani, N., Weinbroum, A.A. (2008). Ketamine for acute and subacute pain in opioid-tolerant patients. J Opioid, 4, 173-180. [Google Scholar]
  • Chowdhury, G.M., Behar, K.L., Cho, W., Thomas, M.A., Rothman, D.L., Sanacora, G. (2012). 1H-[13C]-nuclear magnetic resonance spectroscopy measures of ketamine’s effect on amino acid neurotransmitter metabolism. Biol Psychiatry, 71, 1022-1025. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Chowdhury, G.M., Zhang, J., Thomas, M., Banasr, M., Ma, X., Pittman, B., Bristow, L., Schaeffer, E., Duman, R.S., Rothman, D.L., Behar, K.L., Sanacora, G. (2017). Transiently increased glutamate cycling in rat PFC is associated with rapid onset of antidepressant-like effects. Mol Psychiatry, 22, 120-126. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Corriger, A., Pickering, G. (2019). Ketamine and depression: A narrative review. Drug Des Devel Ther, 13, 3051-3067. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Daly, E.J., Singh, J.B., Fedgchin, M., Cooper, K., Lim, P., Shelton, R.C., Thase, M.E., Winokur, A., Van Nueten, L., Manji, H., Drevets, W.C. (2018). Efficacy and safety of intranasal esketamine adjunctive to oral antidepressant therapy in treatment-resistant depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 75, 139-148. [CrossRef] [MathSciNet] [PubMed] [Google Scholar]
  • David, D.J., Samuels, B.A., Rainer, Q., Wang, J.W., Marsteller, D., Mendez, I., Drew, M., Craig, D.A., Guiard, B.P., Guilloux, J.P., Artymyshyn, R.P., Gardier, A.M., Gerald, C., Antonijevic, I.A., Leonardo, E.D., Hen, R. (2009). Neurogenesis-dependent and −independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression. Neuron, 62, 479-493. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Domino, E.F. (2010). Taming the ketamine tiger. 1965. Anesthesiology, 113, 678-684. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Duman, R.S., Li, N., Liu, R.J., Duric, V., Aghajanian, G. (2012). Signaling pathways underlying the rapid antidepressant actions of ketamine. Neuropharmacology, 62, 35-41. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Duman, R.S., Sanacora, G., Krystal, J.H. (2019). Altered connectivity in depression: GABA and glutamate neurotransmitter deficits and reversal by novel treatments. Neuron, 102, 75-90. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ebert, B., Mikkelsen, S., Thorkildsen, C., Borgbjerg, F.M. (1997). Norketamine, the main metabolite of ketamine, is a non-competitive NMDA receptor antagonist in the rat cortex and spinal cord. Eur J Pharmacol, 333, 99-104. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Eriksson, P.S., Perfilieva, E., Björk-Eriksson, T., Alborn, A.-M., Nordborg, C., Peterson, D.A., Gage, F.H. (1998). Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med, 4, 1313-1317. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Erritzoe, D., Godlewska, B.R., Rizzo, G., Searle, G.E., Agnorelli, C., Lewis, Y., Ashok, A.H., Colasanti, A., Boura, I., Farrell, C., Parfitt, H., Howes, O., Passchier, J., Gunn, R.N., Politis, M., Nutt, D.J., Cowen, P.J., Knudsen, G.M., Rabiner, E.A. (2022). Brain serotonin release is reduced in patients with depression: A [(11)C]Cimbi-36 positron emission tomography study with a d-Amphetamine challenge. Biol Psychiatry, 93, 1089-1098. [Google Scholar]
  • Farmer, C.A., Gilbert, J.R., Moaddel, R., George, J., Adeojo, L., Lovett, J., Nugent, A.C., Kadriu, B., Yuan, P., Gould, T.D., Park, L.T., Zarate, C.A. (2020). Ketamine metabolites, clinical response, and gamma power in a randomized, placebo-controlled, crossover trial for treatment-resistant major depression. Neuropsychopharmacology, 45, 1398-1404. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Fuchs, T., Jefferson, S.J., Hooper, A., Yee, P.H., Maguire, J., Luscher, B. (2017). Disinhibition of somatostatin-positive GABAergic interneurons results in an anxiolytic and antidepressant-like brain state. Mol Psychiatry, 22, 920-930. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Gaynes, B.N., Rush, A.J., Trivedi, M.H., Wisniewski, S.R., Spencer, D., Fava, M. (2008). The STAR*D study: Treating depression in the real world. Cleve Clin J Med, 75, 57-66. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Gerhard, D.M., Pothula, S., Liu, R.J., Wu, M., Li, X.Y., Girgenti, M.J., Taylor, S.R., Duman, C.H., Delpire, E., Picciotto, M., Wohleb, E.S., Duman, R.S. (2020). GABA interneurons are the cellular trigger for ketamine’s rapid antidepressant actions. J Clin Invest, 130, 1336-1349. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Gideons, E.S., Kavalali, E.T., Monteggia, L.M. (2014). Mechanisms underlying differential effectiveness of memantine and ketamine in rapid antidepressant responses. Proc Natl Acad Sci USA, 111, 8649-8654. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Gould, T.D., Zarate, C.A., Jr., Thompson, S.M. (2019). Molecular pharmacology and neurobiology of rapid-acting antidepressants. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 59, 213-236. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hare, B.D., Duman, R.S. (2020). Prefrontal cortex circuits in depression and anxiety: Contribution of discrete neuronal populations and target regions. Mol Psychiatry, 25, 2742-2758. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hare, B.D., Ghosal, S., Duman, R.S. (2017). Rapid acting antidepressants in chronic stress models: Molecular and cellular mechanisms. Chronic Stress (Thousand Oaks), 1, https://doi.org/10.1177/2470547017697317. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hare, B.D., Pothula, S., DiLeone, R.J., Duman, R.S. (2020). Ketamine increases vmPFC activity: Effects of (R)- and (S)-stereoisomers and (2R,6R)-hydroxynorketamine metabolite. Neuropharmacology, 166, 107947. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hasler, G., Fromm, S., Carlson, P.J., Luckenbaugh, D.A., Waldeck, T., Geraci, M., Roiser, J.P., Neumeister, A., Meyers, N., Charney, D.S., Drevets, W.C. (2008). Neural response to catecholamine depletion in unmedicated subjects with major depressive disorder in remission and healthy subjects. Arch Gen Psychiatry, 65, 521-531. [CrossRef] [MathSciNet] [PubMed] [Google Scholar]
  • Helm, M.S., Dankovich, T.M., Mandad, S., Rammner, B., Jähne, S., Salimi, V., Koerbs, C., Leibrandt, R., Urlaub, H., Schikorski, T., Rizzoli, S.O. (2021). A large-scale nanoscopy and biochemistry analysis of postsynaptic dendritic spines. Nat Neurosci, 24, 1151-1162. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Highland, J.N., Morris, P.J., Konrath, K.M., Riggs, L.M., Hagen, N.R., Zanos, P., Powels, C.F., Moaddel, R., Thomas, C.J., Wang, A.Q., Gould, T.D. (2022). Hydroxynorketamine pharmacokinetics and antidepressant behavioral effects of (2,6)- and (5R)-Methyl-(2R,6R)-hydroxynorketamines. ACS Chem Neurosci, 13, 510-523. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Jawad, M.Y., Di Vincenzo, J.D., Ceban, F., Jaberi, S., Lui, L.M.W., Gillissie, E.S., Alnafeesi, Y., Rosenblat, J.D., McIntyre, R.S. (2022). The efficacy and safety of adjunctive intranasal esketamine treatment in major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf, 21, 841-852. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Jelen, L.A., Young, A.H., Stone, J.M. (2021). Ketamine: A tale of two enantiomers. J Psychopharmacol, 35, 109-123. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Kasai, H., Matsuzaki, M., Noguchi, J., Yasumatsu, N., Nakahara, H. (2003). Structure-stability-function relationships of dendritic spines. Trends Neurosci, 26, 360-368. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Kempermann, G., Kuhn, H.G., Gage, F.H. (1998). Experience-induced neurogenesis in the senescent dentate gyrus. J Neurosci, 18, 3206-3212. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Kim, M.J., Dunah, A.W., Wang, Y.T., Sheng, M. (2005). Differential roles of NR2A- and NR2B-containing NMDA receptors in Ras-ERK signaling and AMPA receptor trafficking. Neuron, 46, 745-760. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Kim, B., Kim, C.Y., Hong, J.P., Kim, S.Y., Lee, C., Joo, Y.H. (2008). Brain-derived neurotrophic factor val/met polymorphism and bipolar disorder. Neuropsychobiology, 58, 97-103. [Google Scholar]
  • Kohtala, S. (2021). Ketamine-50 years in use: From anesthesia to rapid antidepressant effects and neurobiological mechanisms. Pharmacol Rep, 73, 323-345. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Krystal, J.H., Karper, L.P., Seibyl, J.P., Freeman, G.K., Delaney, R., Bremner, J.D., Heninger, G.R., Bowers, M.B., Jr., Charney, D.S. (1994). Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses. Arch Gen Psychiatry, 51, 199-214. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lapidus, K.A., Levitch, C.F., Perez, A.M., Brallier, J.W., Parides, M.K., Soleimani, L., Feder, A., Iosifescu, D.V., Charney, D.S., Murrough, J.W. (2014). A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder. Biol Psychiatry, 76, 970-976. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Leal, G.C., Souza-Marques, B., Mello, R.P., Bandeira, I.D., Caliman-Fontes, A.T., Carneiro, B.A., Faria-Guimarães, D., Guerreiro-Costa, L.N.F., Jesus-Nunes, A.P., Silva, S.S., Lins-Silva, D.H., Fontes, M.A., Alves-Pereira, R., Cordeiro, V., Rugieri-Pacheco, S., Santos-Lima, C., Correia-Melo, F.S., Vieira, F., Sanacora, G., Lacerda, A.L.T., Quarantini, L.C. (2023). Arketamine as adjunctive therapy for treatment-resistant depression: A placebo-controlled pilot study. J Affect Disord, 330, 7-15. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Li, N., Lee, B., Liu, R.J., Banasr, M., Dwyer, J.M., Iwata, M., Li, X.Y., Aghajanian, G., Duman, R.S. (2010). mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science, 329, 959-964. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Li, N., Liu, R.J., Dwyer, J.M., Banasr, M., Lee, B., Son, H., Li, X.Y., Aghajanian, G., Duman, R.S. (2011). Glutamate N-methyl-D-aspartate receptor antagonists rapidly reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stress exposure. Biol Psychiatry, 69, 754-761. [CrossRef] [MathSciNet] [Google Scholar]
  • Lin, P.-Y., Ma, Z.Z., Mahgoub, M., Kavalali, E.T., Monteggia, L.M. (2021). A synaptic locus for TrkB signaling underlying ketamine rapid antidepressant action. Cell Rep, 36, 109513. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Liu, R.J., Lee, F.S., Li, X.Y., Bambico, F., Duman, R.S., Aghajanian, G.K. (2012). Brain-derived neurotrophic factor Val66Met allele impairs basal and ketamine-stimulated synaptogenesis in prefrontal cortex. Biol Psychiatry, 71, 996-1005. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Liu, R.J., Fuchikami, M., Dwyer, J.M., Lepack, A.E., Duman, R.S., Aghajanian, G.K. (2013). GSK-3 inhibition potentiates the synaptogenic and antidepressant-like effects of subthreshold doses of ketamine. Neuropsychopharmacology, 38, 2268-2277. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • López-Gil, X., Babot, Z., Amargós-Bosch, M., Suñol, C., Artigas, F., Adell, A. (2007). Clozapine and haloperidol differently suppress the MK-801-increased glutamatergic and serotonergic transmission in the medial prefrontal cortex of the rat. Neuropsychopharmacology, 32, 2087-2097. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lord, B., Wintmolders, C., Langlois, X., Nguyen, L., Lovenberg, T., Bonaventure, P. (2013). Comparison of the ex vivo receptor occupancy profile of ketamine to several NMDA receptor antagonists in mouse hippocampus. Eur J Pharmacol, 715, 21-25. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lorrain, D.S., Baccei, C.S., Bristow, L.J., Anderson, J.J., Varney, M.A. (2003). Effects of ketamine and n-methyl-d-aspartate on glutamate and dopamine release in the rat prefrontal cortex: Modulation by a group II selective metabotropic glutamate receptor agonist LY379268. Neuroscience, 117, 697-706. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lumsden, E.W., Troppoli, T.A., Myers, S.J., Zanos, P., Aracava, Y., Kehr, J., Lovett, J., Kim, S., Wang, F.H., Schmidt, S., Jenne, C.E., Yuan, P., Morris, P.J., Thomas, C.J., Zarate, C.A., Jr., Moaddel, R., Traynelis, S.F., Pereira, E.F.R., Thompson, S.M., Albuquerque, E.X., Gould, T.D. (2019). Antidepressant-relevant concentrations of the ketamine metabolite (2R,6R)-hydroxynorketamine do not block NMDA receptor function. Proc Natl Acad Sci USA, 116, 5160-5169. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Maeng, S., Zarate, C.A., Jr., Du, J., Schloesser, R.J., McCammon, J., Chen, G., Manji, H.K. (2008). Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine: Role of alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors. Biol Psychiatry, 63, 349-352. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Marcantoni, W.S., Akoumba, B.S., Wassef, M., Mayrand, J., Lai, H., Richard-Devantoy, S., Beauchamp, S. (2020). A systematic review and meta-analysis of the efficacy of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression: January 2009–January 2019. J Affect Disord, 277, 831-841. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Marland, S., Ellerton, J., Andolfatto, G., Strapazzon, G., Thomassen, O., Brandner, B., Weatherall, A., Paal, P. (2013). Ketamine: Use in anesthesia. CNS Neurosci Ther, 19, 381-389. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Matsuzaki, M., Ellis-Davies, G.C., Nemoto, T., Miyashita, Y., Iino, M., Kasai, H. (2001). Dendritic spine geometry is critical for AMPA receptor expression in hippocampal CA1 pyramidal neurons. Nat Neurosci, 4, 1086-1092. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Meiering, M.S., Weigner, D., Gärtner, M., Schäfer, T., Grimm, S. (2022). Does route of administration affect antidepressant efficacy of ketamine? A meta-analysis of double-blind randomized controlled trials comparing intravenous and intranasal administration. J Psychiatr Res, 156, 639-646. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Miller, O.H., Moran, J.T., Hall, B.J. (2016). Two cellular hypotheses explaining the initiation of ketamine’s antidepressant actions: Direct inhibition and disinhibition. Neuropharmacology, 100, 17-26. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mitchell, A.J., Chan, M., Bhatti, H., Halton, M., Grassi, L., Johansen, C., Meader, N. (2011). Prevalence of depression, anxiety, and adjustment disorder in oncological, haematological, and palliative-care settings: A meta-analysis of 94 interview-based studies. Lancet Oncol, 12, 160-174. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Moda-Sava, R.N., Murdock, M.H., Parekh, P.K., Fetcho, R.N., Huang, B.S., Huynh, T.N., Witztum, J., Shaver, D.C., Rosenthal, D.L., Alway, E.J., Lopez, K., Meng, Y., Nellissen, L., Grosenick, L., Milner, T.A., Deisseroth, K., Bito, H., Kasai, H., Liston, C. (2019). Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science, 364(6436), eaat8078. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Moghaddam, B., Adams, B., Verma, A., Daly, D. (1997). Activation of glutamatergic neurotransmission by ketamine: A novel step in the pathway from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitive disruptions associated with the prefrontal cortex. J Neurosci, 17, 2921-2927. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Motov, S., Rockoff, B., Cohen, V., Pushkar, I., Likourezos, A., McKay, C., Soleyman-Zomalan, E., Homel, P., Terentiev, V., Fromm, C. (2015). Intravenous subdissociative-dose ketamine versus morphine for analgesia in the Emergency Department: A randomized controlled trial. Ann Emerg Med, 66, 222-229. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Murray, F., Kennedy, J., Hutson, P.H., Elliot, J., Huscroft, I., Mohnen, K., Russell, M.G., Grimwood, S. (2000). Modulation of [3H]MK-801 binding to NMDA receptors in vivo and in vitro. Eur J Pharmacol, 397, 263-270. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Murrough, J.W., Iosifescu, D.V., Chang, L.C., Al Jurdi, R.K., Green, C.E., Perez, A.M., Iqbal, S., Pillemer, S., Foulkes, A., Shah, A., Charney, D.S., Mathew, S.J. (2013). Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: A two-site randomized controlled trial. Am J Psychiatry, 170, 1134-1142. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Naegelin, Y., Dingsdale, H., Säuberli, K., Schädelin, S., Kappos, L., Barde, Y.A. (2018). Measuring and validating the levels of brain-derived neurotrophic factor in human serum. eNeuro, 5(2), e0419-17. [Google Scholar]
  • Neumeister, A., Nugent, A.C., Waldeck, T., Geraci, M., Schwarz, M., Bonne, O., Bain, E.E., Luckenbaugh, D.A., Herscovitch, P., Charney, D.S., Drevets, W.C. (2004). Neural and behavioral responses to tryptophan depletion in unmedicated patients with remitted major depressive disorder and controls. Arch Gen Psychiatry, 61, 765-773. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Nguyen, T.M.L., Defaix, C., Mendez-David, I., Tritschler, L., Etting, I., Alvarez, J.C., Choucha, W., Colle, R., Corruble, E., David, D.J., Gardier, A.M. (2023). Intranasal (R,S)-ketamine delivery induces sustained antidepressant effects associated with changes in cortical balance of excitatory/inhibitory synaptic activity. Neuropharmacology, 225, 109357. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Nibuya, M., Morinobu, S., Duman, R.S. (1995). Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. J Neurosci, 15, 7539-7547. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Niciu, M.J., Kelmendi, B., Sanacora, G. (2012). Overview of glutamatergic neurotransmission in the nervous system. Pharmacol Biochem Behav, 100, 656-664. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Parekh, P.K., Johnson, S.B., Liston, C. (2022). Synaptic mechanisms regulating mood state transitions in depression. Annu Rev Neurosci, 45, 581-601. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Pham, T.H., Gardier, A.M. (2019). Fast-acting antidepressant activity of ketamine: Highlights on brain serotonin, glutamate, and GABA neurotransmission in preclinical studies. Pharmacol Ther, 199, 58-90. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Pham, T.H., Mendez-David, I., Defaix, C., Guiard, B.P., Tritschler, L., David, D.J., Gardier, A.M. (2017). Ketamine treatment involves medial prefrontal cortex serotonin to induce a rapid antidepressant-like activity in BALB/cJ mice. Neuropharmacology, 112, 198-209. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Pham, T.H., Defaix, C., Xu, X., Deng, S.X., Fabresse, N., Alvarez, J.C., Landry, D.W., Brachman, R.A., Denny, C.A., Gardier, A.M. (2018). Common neurotransmission recruited in (R,S)-ketamine and (2R,6R)-hydroxynorketamine-induced sustained antidepressant-like effects. Biol Psychiatry, 84, e3-e6. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Pham, T.H., Defaix, C., Nguyen, T.M.L., Mendez-David, I., Tritschler, L., David, D.J., Gardier, A.M. (2020). Cortical and raphe GABAA, AMPA receptors and glial GLT-1 glutamate transporter contribute to the sustained antidepressant activity of ketamine. Pharmacol Biochem Behav, 192, 172913. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Pothula, S., Kato, T., Liu, R.-J., Wu, M., Gerhard, D., Shinohara, R., Sliby, A.-N., Chowdhury, G.M.I., Behar, K.L., Sanacora, G., Banerjee, P., Duman, R.S. (2021). Cell-type specific modulation of NMDA receptors triggers antidepressant actions. Mol Psychiatry, 26, 5097-5111. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Pozzi, L., Dorocic, I.P., Wang, X., Carlén, M., Meletis, K. (2014). Mice lacking NMDA receptors in parvalbumin neurons display normal depression-related behavior and response to antidepressant action of NMDAR antagonists. PLoS One, 9, e83879. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Prins, J., Olivier, B., Korte, S.M. (2011). Triple reuptake inhibitors for treating subtypes of major depressive disorder: The monoamine hypothesis revisited. Expert Opin Investig Drugs, 20, 1107-1130. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Razoux, F., Garcia, R., Léna, I. (2007). Ketamine, at a dose that disrupts motor behavior and latent inhibition, enhances prefrontal cortex synaptic efficacy and glutamate release in the nucleus accumbens. Neuropsychopharmacology, 32, 719-727. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ruhé, H.G., Mason, N.S., Schene, A.H. (2007). Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: A meta-analysis of monoamine depletion studies. Mol Psychiatry, 12, 331-359. [Google Scholar]
  • Santarelli, L., Saxe, M., Gross, C., Surget, A., Battaglia, F., Dulawa, S., Weisstaub, N., Lee, J., Duman, R., Arancio, O., Belzung, C., Hen, R. (2003). Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science, 301, 805-809. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Shim, I. (2022). Distinct functions of S-ketamine and R-ketamine in mediating biobehavioral processes of drug dependency: Comments on Bonaventura et al. Mol Psychiatry. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01629-0. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tartt, A.N., Mariani, M.B., Hen, R., Mann, J.J., Boldrini, M. (2022). Dysregulation of adult hippocampal neuroplasticity in major depression: Pathogenesis and therapeutic implications. Mol Psychiatry, 27, 2689-2699. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Tizabi, Y., Bhatti, B.H., Manaye, K.F., Das, J.R., Akinfiresoye, L. (2012) Antidepressant-like effects of low ketamine dose is associated with increased hippocampal AMPA/NMDA receptor density ratio in female Wistar/Kyoto rats. Neuroscience, 213, 72-80. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Traynelis, S.F., Wollmuth, L.P., McBain, C.J., Menniti, F.S., Vance, K.M., Ogden, K.K., Hansen, K.B., Yuan, H., Myers, S.J., Dingledine, R. (2010). Glutamate receptor ion channels: Structure, regulation, and function. Pharmacol Rev, 62, 405-496. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • White, P.F., Schüttler, J., Shafer, A., Stanski, D.R., Horai, Y., Trevor, A.J. (1985). Comparative pharmacology of the ketamine isomers. Studies in volunteers. Br J Anaesth, 57, 197-203. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Wu, H., Savalia, N.K., Kwan, A.C. (2021). Ketamine for a boost of neural plasticity: How, but also when? Biol Psychiatry, 89, 1030-1032. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Yang, C., Ren, Q., Qu, Y., Zhang, J.C., Ma, M., Dong, C., Hashimoto, K. (2018). Mechanistic target of rapamycin-independent antidepressant effects of (R)-ketamine in a social defeat stress model. Biol Psychiatry, 83, 18-28. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P.J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G.I., Alkondon, M., Yuan, P., Pribut, H.J., Singh, N.S., Dossou, K.S., Fang, Y., Huang, X.P., Mayo, C.L., Wainer, I.W., Albuquerque, E.X., Thompson, S.M., Thomas, C.J., Zarate, C.A., Jr., Gould, T.D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature, 533, 481-486. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Zanos, P., Highland, J.N., Stewart, B.W., Georgiou, P., Jenne, C.E., Lovett, J., Morris, P.J., Thomas, C.J., Moaddel, R., Zarate, C.A., Gould, T.D. (2019). (2R,6R)-hydroxynorketamine exerts mGlu2 receptor-dependent antidepressant actions. Proc Natl Acad Sci USA, 116, 6441-6450. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Zarate, C.A., Jr., Singh, J.B., Carlson, P.J., Brutsche, N.E., Ameli, R., Luckenbaugh, D.A., Charney, D.S., Manji, H.K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry, 63, 856-864. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  • Zheng, W., Zhou, Y.L., Liu, W.J., Wang, C.Y., Zhan, Y.N., Lan, X.F., Zhang, B., Ning, Y.P. (2020). A preliminary study of adjunctive ketamine for treatment-resistant bipolar depression. J Affect Disord, 275, 38-43. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Citation de l’article : Guilloux, J.-P., Nguyen, T.M.L., et Gardier, A.M. (2023). La kétamine : un neuropsychotrope au mécanisme d’action innovant. Biologie Aujourd’hui, 217, 133-144

Liste des tableaux

Tableau 1

Principales études cliniques et pré-cliniques publiées concernant la « kétamine, un antidépresseur d’action rapide » entre 2000 et 2022.

Dans le texte
Tableau 2

Kétamine et voie de signalisation mTOR – Effet de la rapamycine, un inhibiteur de mTORC1.

Dans le texte
Tableau 3

Mécanismes d’action de la kétamine (synaptogenèse) et de la fluoxétine (un ISRS) (neurogenèse) sous-tendant leur efficacité antidépressive respective, rapide et retardée.

Dans le texte

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