Article

La kétamine : un neuropsychotrope au mécanisme d’action innovant

Ketamine: a neuropsychotropic drug with an innovative mechanism of action

Laboratoire de Neuropharmacologie, Université Paris-Saclay, Faculté de Pharmacie, Inserm CESP/UMR 1018, Équipe MOODS, F-91400 Orsay, France

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Reçu : 22 Avril 2023

Résumé

La kétamine, un antagoniste non compétitif du récepteur N-méthyl-D-aspartate (R-NMDA) du glutamate, possède un effet antidépresseur rapide (dès 24 h post-dose) et prolongé (jusqu’à une semaine) dans la dépression résistante au traitement par des antidépresseurs « classiques » et dans les modèles rongeurs d’anxiété/dépression. Les arguments concernant ses mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant son activité antidépressive viennent principalement d’études animales. Des débats persistent cependant sur le remodelage structurel des neurones frontocorticaux/hippocampiques et sur le rôle des neurotransmetteurs excitateurs/inhibiteurs impliqués dans cet effet comportemental observé chez l’animal. Les modifications neurochimiques et comportementales se maintiennent 24 h après l’administration de la kétamine, bien au-delà de sa demi-vie d’élimination plasmatique. L’avancée des connaissances sur les conséquences du blocage du R-NMDA permet de préciser les mécanismes sous-jacents impliquant (i) l’activation des récepteurs AMPA du glutamate, qui déclenche une cascade d’évènements intracellulaires dépendants de la cible mécanistique de la rapamycine, (ii) le facteur neurotrophique dérivé du cerveau et (iii) la synthèse de protéines synaptiques facilitant la plasticité synaptique (nombre d’épines dendritiques, synaptogenèse). Les cellules pyramidales glutamatergiques du cortex préfrontal médian sont principalement impliquées dans les effets thérapeutiques de la kétamine. La présente revue se concentre sur les anomalies des systèmes de neurotransmetteurs associées aux troubles dépressifs caractérisés, leur impact potentiel sur les circuits neuronaux et les effets bénéfiques de la kétamine. Les résultats d’études précliniques récentes devraient aider à orienter les futures études pour mieux préciser le mécanisme d’action des antidépresseurs d’action rapide et permettre ainsi le développement de nouvelles thérapies plus efficaces.

Abstract

Ketamine, a non-competitive antagonist of the N-methyl-D-aspartate-glutamate receptor (R-NMDA), has a rapid (from 24 h post-dose) and prolonged (up to one week) antidepressant effect in treatment resistant depression and in rodent models of anxiety/depression. Arguments regarding its cellular and molecular mechanisms underlying its antidepressant activity mainly come from animal studies. However, debates still persist on the structural remodeling of frontocortical/hippocampal neurons and the role of excitatory/inhibitory neurotransmitters involved in its behavioral effect. Neurochemical and behavioral changes are maintained 24 h after administration of ketamine, well beyond its plasma elimination half-life. The glutamatergic pyramidal cells of the medial prefrontal cortex are primarily implicated in the therapeutic effects of ketamine. Advances in knowledge of the consequences of R-NMDA blockade allowed to specify the underlying mechanisms involving the activation of AMPA glutamate receptors, which triggers a cascade of intracellular events dependent on the mechanistic target of rapamycin, brain-derived neurotrophic factor, and synaptic protein synthesis facilitating synaptic plasticity (number of dendritic spines, synaptogenesis). This review focuses on abnormalities of neurotransmitter systems involved in major depressive disorders, their potential impact on neural circuitry and beneficial effects of ketamine. Recent preclinical data pave the way for future studies to better clarify the mechanism of action of fast-acting antidepressant drugs for the development of novel, more effective therapies.