Article

Rôle des connexines astrocytaires dans la régulation des taux extracellulaires de glutamate : implication pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs

Role of astrocytic connexins in the regulation of extracellular glutamate levels: implication for the treatment of major depressive episodes

Centre de Recherches sur la Cognition Animale, Centre de Biologie Intégrative, Université de Toulouse, CNRS, 31000 Toulouse, France

^* Auteur correspondant : bruno.guiard@univ-tlse3.fr

Reçu : 14 Juin 2020

Résumé

La dépression majeure est une pathologie psychiatrique reposant sur différents mécanismes neurobiologiques. Parmi ces mécanismes, on trouve une hypersensibilité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien associée à un excès de cortisol dans le sang et un déficit de neurotransmission monoaminergique. Ainsi, l’efficacité thérapeutique des antidépresseurs actuels repose sur leur capacité à augmenter les taux extracellulaires de monoamines dans la fente synaptique. Depuis la découverte des effets antidépresseurs rapides et durables de la kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA, un intérêt croissant est porté sur les moyens pharmacologiques atténuant l’action du glutamate pour traiter la dépression majeure. Les astrocytes jouent un rôle prépondérant dans la balance excitation/inhibition du système nerveux central en régulant la recapture et la sécrétion du glutamate. De manière intéressante, la libération de cet acide aminé excitateur est contrôlée, du moins en partie, par des canaux membranaires regroupés au niveau de jonctions intercellulaires de type « gap » ou d’hémicanaux formés par les connexines 30 et 43. Les données précliniques suggèrent que ces deux entités fonctionnelles ont des effets sur les comportements émotionnels dans différents modèles murins de dépression. Après un bref rappel sur les troubles de l’humeur et leurs traitements, cette revue de la littérature décrit le rôle des astrocytes et des connexines dans la neurotransmission glutamatergique et la dépression majeure. Les arguments avancés soulignent l’intérêt thérapeutique potentiel du blocage des connexines astrocytaires mais aussi les difficultés pratiques à cibler la fonction hémicanal sans impacter la fonction « gap ».

Abstract

Major depression is a psychiatric disorder relying on different neurobiological mechanisms. In particular, a hypersensitivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis leading to an excess of cortisol in blood and a deficit in monoaminergic neurotransmission have been associated with mood disorders. In keeping with these mechanisms, currently available antidepressant drugs act by increasing the extracellular levels of monoamines in the synaptic cleft. Since the discovery of the rapid and long-lasting antidepressant effects of ketamine, an NMDA receptor antagonist, a growing attention in psychiatry is paid to the pharmacological tools able to attenuate glutamatergic neurotransmission. Astrocytes play an important role in the excitatory/inhibitory balance of the central nervous system through the regulation of glutamate reuptake and secretion. Interestingly, the release of this excitatory amino acid is controlled, at least in part, by plasma membrane proteins (i.e. connexins) that cluster together to form gap junctions or hemichannels. Preclinical evidence suggests that these functional entities play a critical role in emotional behaviour. After a brief overview of the literature on mood disorders and related treatments, this review describes the role of astrocytes and connexins in glutamatergic neurotransmission and major depression. Moreover, we highlight the arguments supporting the therapeutic potential of connexins blockers but also the practical difficulties to target the hemichannels while maintaining gap junctions intact.