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Accueil Tous les numéros Volume 214 / Numéro 3-4 (2020) Biologie Aujourd’hui, 214 3-4 (2020) 71-83 Full HTML
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Numéro
Biologie Aujourd’hui
Volume 214, Numéro 3-4, 2020
Page(s) 71 - 83
Section Connexines
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2020008
Publié en ligne 24 décembre 2020

© Société de Biologie, 2020

La dépression majeure

La dépression majeure (DM) est une pathologie mentale récurrente affectant 350 millions de personnes dans le monde (Milanovic et al., 2015). La prévalence vie entière de la DM est comprise entre 15 et 20 % de la population générale (Murray & Lopez, 1997). Très invalidant, ce trouble constitue une charge importante pour la société puisque les coûts liés à sa prise en charge, à la diminution de productivité au travail ou encore aux conséquences sur les proches sont estimés en Europe à 120 milliards d’euros par an (Sobocki et al., 2006). L’organisation mondiale de la santé prévoit qu’à partir de 2030, la DM deviendra la première pathologie en termes de coût global, devançant ainsi les maladies cardio-vasculaires. La DM ou les épisodes dépressifs majeurs (EDM) sont diagnostiqués à partir de différents symptômes répertoriés dans le Manuel de Diagnostic Statistique des Maladies Mentales, le DSM-V. On compte parmi eux une tristesse prononcée, une perte d’intérêt, un retrait social, un ralentissement psychomoteur ainsi que des troubles cognitifs et anxieux. Des symptômes somatiques sont également observés dont l’apparition de douleurs périphériques qui présentent une forte comorbidité avec la DM (Rush et al., 2006). De manière préoccupante, la DM est associée à un risque plus élevé de mortalité par suicide.

La recherche fondamentale et appliquée en neuropsychopharmacologie développe différents modèles animaux afin de préciser les mécanismes neurobiologiques sous-jacents et d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques. Ces modèles, essentiellement développés et caractérisés chez le rongeur, sont basés sur l’exposition à des stress chroniques et présentent une bonne validité étiologique, constructive et prédictive (Belzung & Lemoine, 2011). À l’heure actuelle, différents mécanismes ont été proposés pour tenter d’expliquer la survenue d’EDM, soulignant le fait que la DM est une pathologie multi-factorielle. Il existe tout d’abord une relation complexe entre l’hypersensibilité au stress et la DM (Holsboer, 2001). Ainsi, un déficit dans la régulation du système de réponse au stress, qui s’effectue via l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (ou axe HPA), a été proposé. Face à un stress environnemental, cet axe HPA s’emballe, entraînant une cascade de réactions aboutissant à l’activation du système sympathique et des glandes corticosurrénales. L’activation des surrénales favorise alors la libération de glucocorticoïdes, dont la corticostérone chez l’animal (ou le cortisol chez l’Homme) (Steckler et al., 1999). Un des rôles de la corticostérone est d’exercer un frein sur cet axe en activant des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) de manière à ce que l’organisme retrouve un équilibre physiologique. Or, lorsque le stress se prolonge, ces GR exprimés dans le cerveau se désensibilisent, produisant ainsi un excès de corticostérone circulante (Figure 1A). Cet excès traduit une hypersensibilité de l’axe HPA et une augmentation significative de cortisol plasmatique est retrouvée chez certains patients souffrant de DM (Swigar et al., 1979 ; Brown et al., 2004 ; Gold et al., 2005). Parmi les effets négatifs du stress sur le cerveau, différentes données expérimentales chez l’Homme ou le rongeur mettent en évidence un effet neurotoxique pouvant entraîner une désorganisation, voire une dégénérescence neuronale dans certaines régions cérébrales (Krishnan & Nestler, 2008) (Figure 1B). L’hippocampe est une cible privilégiée des effets délétères de l’excès d’hormone de stress et les réponses moléculaires et cellulaires associées sont nombreuses. Par exemple, le stress chronique diminue la production de facteurs neurotrophiques dont le Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) et altère différentes formes de plasticité neuronale (Odaka et al., 2017). Alors que le BDNF joue un rôle déterminant dans la production de nouvelles cellules neuronales (processus de neurogenèse) et la formation de nouvelles synapses dans l’hippocampe, le stress chronique chez le rongeur et la répétition d’EDM chez l’Homme sont, au contraire, associés à une réduction de la neurogenèse hippocampique chez l’adulte (Gould & Tanapat, 1999 ; Fuchs et al., 2001 ; Malberg & Duman, 2003). L’altération de ce processus de neurogenèse pourrait ainsi être à l’origine de l’atrophie hippocampique observée chez des patients dépressifs (MacQueen et al., 2003). Toutefois, l’hypothèse d’une hypersensibilité de l’axe HPA ne peut expliquer à elle seule toutes les formes de DM.

De nombreuses recherches tentent donc de préciser les conséquences neurochimiques du stress sur l’activité de populations neuronales spécifiques composant les circuits des émotions, précisément dans le système limbique. Les neurones sérotoninergiques (5-HT), noradrénergiques (NA) et dopaminergiques (DA) constituent des cellules en constantes interactions (Guiard et al., 2008) et l’hypothèse d’un déficit de la neurotransmission monoaminergique dans la DM remonte aux années cinquante. Cette hypothèse repose sur le fait que des agents pharmacologiques capables d’augmenter les concentrations extracellulaires de 5-HT, NA et/ou de DA dans l’hippocampe, le cortex préfrontal ou encore le noyau accumbens exercent des effets bénéfiques sur l’humeur (Albert et al., 2012). En revanche, le lien entre l’axe HPA et ces neurones monoaminergiques reste peu connu. Dans un travail récent, des chercheurs ont utilisé des souris génétiquement modifiées présentant un déficit en sérotonine (environ 20 à 40 %). Ces souris montrent une plus forte vulnérabilité au stress que leurs congénères non mutées. Des niveaux insuffisants de sérotonine apparaissent donc comme un facteur de développement de la DM en réponse à certains types de stress (Sachs et al., 2015). Un autre exemple illustrant les liens potentiels entre une dérégulation de l’axe HPA et ceux des systèmes monoaminergiques, provient d’un travail mené par l’équipe du Dr Minae Niwa à l’Université Meijo au Japon. Les chercheurs ont isolé des souris de leurs congénères pendant leur adolescence. L’isolement est un facteur de stress qui entraîne la libération de corticostérone. Tandis que certaines ont bien supporté ce stress, d’autres ont développé certains symptômes caractéristiques de la DM dont une augmentation de leur résignation tout au long de leur vie adulte, même après les avoir replacées en groupe. De manière remarquable, les auteurs ont montré que les concentrations corticales de DA étaient en cause puisqu’une diminution importante de cette monoamine a été observée (Niwa et al., 2013). Ainsi, la corticostérone diminue la production de DA dans le cortex préfrontal. Pour compléter leur étude, les chercheurs ont administré le RU486, un antagoniste des GR, aux souris vulnérables afin de neutraliser l’action de la corticostérone. Les symptômes pseudo-dépressifs ont alors été diminués et les taux de DA sont revenus à leurs valeurs normales. Ces données soulignent les liens entre une hypersensibilité de l’axe HPA et les perturbations de l’activité des neurones monoaminergiques dans le système limbique. Elles permettent également d’expliquer, du moins en partie, pourquoi des traitements pharmacologiques capables d’augmenter les taux de 5-HT ou DA exercent des effets thérapeutiques.

thumbnail Figure 1

Effet du stress chronique sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et ses conséquences sur le processus de neurogenèse hippocampique chez l’adulte. Le stress chronique entraîne une hypersensibilité de l’axe HPA résultant d’une désensibilisation des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR : symboles noirs / blancs). Ces derniers n’exercent plus de rétrocontrôle inhibiteur, favorisant ainsi l’augmentation des taux plasmatiques de cortisol (observée chez des patients dépressifs ou dans différents modèles murins de dépression) (A). Ce cortisol est capable de passer la barrière hémato-encéphalique et ses effets délétères ont été observés dans l’hippocampe. En particulier, l’hormone de stress induit une diminution de la densité des cellules astrocytaires dont le rôle est de produire des facteurs neurotrophiques, tel le Brain Derived Neurotrophic Factor. Ce phénomène aurait pour conséquence une diminution de la production de nouveaux neurones (neurogenèse) dans la couche granulaire (CG) du gyrus denté ainsi qu’une diminution de leurs ramifications dans la couche moléculaire (CM) (B).

Les traitements antidépresseurs actuellement disponibles

Les médicaments utilisés pour traiter la DM ont donc pour effet d’augmenter les concentrations extracellulaires de monoamines dans la fente synaptique en agissant par divers mécanismes. C’est d’ailleurs la nature de ces mécanismes qui définit les différentes classes d’antidépresseurs. Aujourd’hui, on compte parmi l’arsenal thérapeutique les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), qui vont inhiber la dégradation des monoamines pour maintenir le plus longtemps possible ces neurotransmetteurs dans la fente synaptique. L’iproniazide est le premier IMAO commercialisé. Il est non sélectif et irréversible, la récupération de l’activité MAO n’intervenant qu’avec la néosynthèse de l’enzyme. On trouve également les antidépresseurs tricycliques et apparentés (ADT ou imipraminiques) ayant comme cibles les transporteurs des monoamines dont le blocage permet aussi de maintenir des taux élevés de 5-HT et de NA dans la fente synaptique (Gillman, 2007). Ce sont des médicaments de seconde intention dans la prise en charge de la DM en raison de leur cardiotoxicité en cas de surdosage. Ils présentent également des effets indésirables liés au blocage des récepteurs histaminergiques H1 (somnolence), adrénergiques alpha-1 (hypotension) et muscariniques M1 (constipation/rétention urinaire). Afin de contourner ces effets, les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) ont été développés, le plus connu étant la fluoxétine (Prozac®). Les ISRS bloquent le transporteur de la 5-HT de manière à augmenter uniquement les taux de cette monoamine dans la fente synaptique. Ils présentent un meilleur profil de tolérance. Enfin, les inhibiteurs de recapture de la NA (IRN) ou de recapture mixtes de 5-HT et NA (IRSN) dont la venlafaxine (Effexor®) sont également très utilisés. Une perspective de développement d’inhibiteurs des recaptures de 5-HT, NA et DA est discutée dans différentes revues (Guiard et al., 2009).

En dépit de leur efficacité, ces agents pharmacologiques présentent certaines limites thérapeutiques dont un long délai d’action, un taux élevé de patients non répondeurs et un risque de rechute significatif (Blier, 2001). Les mécanismes responsables de ce délai d’action sont bien décrits et il est désormais admis qu’il coïncide avec le temps nécessaire aux monoamines s’accumulant dans la fente synaptique pour stimuler le processus de neurogenèse (Gould, 1999 ; Schmidt & Duman, 2007). En pratique, il faut attendre 3 à 4 semaines avant d’observer les premiers effets bénéfiques des antidépresseurs appartenant à la classe des ISRS, IRN ou ISRN sur l’humeur. Plusieurs études ont démontré que les antidépresseurs pouvaient stimuler la production de nouveaux neurones dans l’hippocampe chez l’adulte, notamment chez les primates non humains après 4 semaines de traitement (Perera et al., 2007). De plus, le blocage de la neurogenèse par différentes approches physiques (irradiation), pharmacologiques ou génétiques, atténue l’efficacité des antidépresseurs (Santarelli et al., 2003 ; Sahay & Hen, 2007).

Un nouvel antidépresseur possédant un mécanisme d’action original est en train de voir le jour. Il s’agit de la kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate, indiquée dans les cas les plus sévères de dépression et surtout chez les patients résistant à toutes formes de thérapies conventionnelles. La majorité des études cliniques révèle les effets antidépresseurs de cet antagoniste notamment après injection intraveineuse à la dose de 0,5 mg/kg (Sanacora, 2017). De manière remarquable, les effets thérapeutiques se font ressentir dans les heures suivant l’injection (Berman et al., 2000) et persistent jusqu’à un mois chez certains patients (Rasmussen et al., 2013). Ces propriétés contrastent avec celles des traitements monoaminergiques et ont été confirmées chez des souris naïves ou dans différents modèles animaux de dépression (Pham & Gardier, 2019). Ces résultats laissent entrevoir que la modulation de la neurotransmission glutamatergique pourrait s’avérer utile pour le développement de nouvelles thérapies antidépressives à action rapide. On sait aujourd’hui que les cellules gliales et plus particulièrement les astrocytes jouent un rôle prépondérant dans la régulation de l’homéostasie glutamatergique en régulant la libération et la recapture de cet acide aminé (Mahmoud et al., 2019). Quels sont les effets de la manipulation pharmacologique ou génétique des astrocytes sur les symptômes dépressifs ? Existe-t-il des éléments astrocytaires sur lesquels il serait possible d’intervenir pour réguler le tonus glutamatergique ? Les paragraphes suivants abordent successivement ces questions afin de mettre en lumière les connexines astrocytaires et leur intérêt comme cibles potentielles dans le traitement de la dépression.

Astrocytes, dépression et traitements antidépresseurs

Depuis une dizaine d’années, un intérêt croissant est porté sur le rôle des astrocytes dans la physiopathologie de la DM (Rial et al., 2015). Outre leur rôle dans le maintien et la survie du réseau neuronal, ces cellules gliales participent à la régulation de la neurotransmission au sein d’une entité fonctionnelle appelée la synapse tripartite (Quesseveur et al., 2013) (Figure 2A). De par leur rôle dans la recapture, le recyclage des neurotransmetteurs mais aussi dans la libération de substances neuro-actives telles que les gliotransmetteurs (Araque et al., 2014), les astrocytes vont ainsi pouvoir moduler l’excitabilité neuronale (Etievant et al., 2013). Plusieurs anomalies gliales ont été associées à la DM. En particulier, une diminution de la densité de cellules astrocytaires, établie à partir du nombre de cellules GFAP (Protéine Acide Fibrillaire Gliale) positives (GFAP+) dans le cortex frontal ou l’hippocampe serait corrélée à la DM (Rajkowska et al., 1999 ; Torres-Platas et al., 2011 ; Cobb et al., 2016 ; Medina et al., 2016). Des résultats concordants ont été retrouvés dans différents modèles animaux de dépression (Gosselin et al., 2009 ; Liu et al., 2009 ; Altshuler et al., 2010). De manière intéressante, il a été montré qu’une diminution de la masse gliale dans le cortex préfrontal était suffisante pour déclencher un comportement de type anxio-dépressif chez le rat (Banasr & Duman, 2008 ; David et al., 2019), renforçant donc l’existence d’un lien étroit entre la physiopathologie de la DM et l’activité des astrocytes dans le cerveau. Concernant les effets des antidépresseurs monoaminergiques ou de la kétamine, ces agents pharmacologiques semblent, au contraire, augmenter la densité de cellules GFAP+ dans ces différents modèles animaux (Czeh et al., 2006 ; Banasr et al., 2010 ; Czeh et al., 2013 ; Ardalan et al., 2017 ; Wang et al., 2018 ; Ardalan et al., 2020).

Les astrocytes étant un régulateur important de la neurotransmission, il a été proposé que la diminution de la densité de ces cellules pourrait conduire à un excès de glutamate extracellulaire dans le cerveau de patients souffrant de DM (Auer et al., 2000 ; Michael et al., 2003 ; Pfleiderer et al., 2003 ; Hashimoto et al., 2007 ; Hasler et al., 2007 ; Lan et al., 2009). Parmi les mécanismes neurobiologiques susceptibles de concilier la réduction du nombre d’astrocytes, l’excès de glutamate extracellulaire et les symptômes pseudo-dépressifs, une diminution de l’expression et/ou de l’activité fonctionnelle de son transporteur GLT-1 a été proposée (Zink et al., 2010 ; Gomez-Galan et al., 2013 ; Fullana et al., 2019a, 2019b) (Figure 2A). En accord avec cette hypothèse, il a été montré que l’inactivation génétique de GLT-1 ou de GLAST – un autre transporteur du glutamate exprimé par les astrocytes – dans le cortex de rat induit un comportement pseudo-dépressif (Fullana et al., 2019b). Au contraire, la ceftriaxone, un antibiotique capable d’activer le processus de recapture du glutamate par le GLT-1 induit des effets de type antidépresseur (Mineur et al., 2007 ; Kang et al., 2018). Il est également intéressant de noter que différentes classes d’antidépresseurs dont la désipramine ou le citalopram diminuent les taux de glutamate extracellulaire dans le cortex de rat (Golembiowska & Zylewska, 1999 ; Golembiowska & Dziubina, 2000). Ainsi, il est possible que les effets bénéfiques comportementaux des antidépresseurs reposent sur leur capacité à augmenter la quantité d’astrocytes qui participeraient, dans un second temps, au processus de recapture du glutamate pour diminuer sa concentration intra-synaptique (Figure 2B).

Quant à la kétamine, différentes études de microdialyse montrent que cet agent pharmacologique diminue également les concentrations extracellulaires de glutamate dans l’hippocampe ou l’amygdale en réponse au blocage des récepteurs NMDA (Rubio-Casillas & Fernandez-Guasti, 2016 ; Zhu et al., 2017). Toutefois cette propriété n’est pas retrouvée dans toutes les régions du cerveau puisqu’une augmentation du tonus glutamatergique a été décrite dans le cortex préfrontal de rats en réponse à l’administration aiguë de kétamine (Moghaddam et al., 1997). À première vue, ces résultats contradictoires ne permettent pas de rendre compte des effets thérapeutiques de la kétamine. Toutefois, comme souligné précédemment, cet antidépresseur atypique augmente de manière significative l’expression du transporteur astrocytaire GLT1. Il est donc possible que la capacité de la kétamine à augmenter la densité de cellules GFAP+ et le transporteur GLT1 dans le cortex contribue à limiter l’excès de glutamate dans la fente synaptique et ainsi produire des effets antidépresseurs dans différents modèles dont celui de stress chronique imprévisible chez le rat (Liu et al., 2016). Enfin, il est important de souligner que le blocage des récepteurs NMDA par la kétamine faciliterait la fixation du glutamate sur les récepteurs AMPA. Ce processus serait favorable à la synthèse de facteurs neurotrophiques tel le BDNF et à la mise en place d’une réponse antidépressive (Park et al., 2015). Des résultats récents confirment cette hypothèse puisque des agonistes des récepteurs AMPA (i.e., les AMPAkines) exercent des effets de type antidépresseur chez le rat (Gordillo-Salas et al., 2020).

thumbnail Figure 2

Rôle des astrocytes dans l’homéostasie glutamatergique. La dépression est associée à un excès de glutamate dans la fente synaptique. Alors que les pieds astrocytaires sont présents aux abords de la fente synaptique, la recapture du glutamate par les transporteurs GLT-1 n’est pas suffisante pour assurer un retour de sa concentration extracellulaire à un niveau physiologique en raison de la diminution des cellules gliales en conditions pathologiques (A). Au contraire, lors d’un traitement chronique aux antidépresseurs monoaminergiques ou à la kétamine, une augmentation du nombre d’astrocytes et de l’expression des transporteurs GLT-1 est observée. Ceci permettrait de restaurer des concentrations « normales » de glutamate dans la fente synaptique afin d’induire une réponse antidépressive (B).

Glutamate et connexines astrocytaires

Dans ce contexte, il est envisageable que des protéines autres que les transporteurs jouant un rôle dans la régulation des taux extracellulaires de glutamate puissent constituer des cibles intéressantes pour réguler l’humeur. Les connexines (Cx) font partie de ces cibles. En effet, les Cx sont des protéines membranaires exprimées par tous les types cellulaires, mais certaines isoformes sont spécifiques des cellules gliales. Dans le cerveau, les connexines 30 (Cx30) et 43 (Cx43) sont presque exclusivement exprimées par les astrocytes (Theis & Giaume, 2012). Elles forment des canaux transmembranaires pouvant se regrouper au niveau de microdomaines. Ces canaux s’assemblent par l’amarrage de deux hémicanaux, chacun d’eux provenant de deux cellules distinctes. Ils forment alors des jonctions communicantes ou gap junctions, reliant les cytoplasmes de cellules adjacentes et participent ainsi à la diffusion intercellulaire de petites molécules de signalisation (poids moléculaire < 1 kDa) telles que l’AMPc, l’IP3, certains sucres, des siRNA ou encore certains ions dont le calcium (Theis & Giaume, 2012). Les vagues calciques au sein du réseau astrocytaire dépendent donc de l’intégrité des Cx et sont déterminantes pour une libération étendue de glutamate (Angulo et al., 2004 ; Fellin et al., 2004). L’équipe du Dr N. Rouach au Collège de France a d’ailleurs mis en évidence une diminution de la transmission synaptique glutamatergique chez des souris mutantes privées de Cx30 ou Cx43 (Chever et al., 2014 ; Pannasch et al., 2014). Les auteurs proposent que cette diminution de la concentration synaptique de glutamate résulterait d’une augmentation du processus de recapture à la suite d’une plus grande couverture astrocytaire des neurones (Pannasch et al., 2014) (Figure 3). Cette hypothèse est séduisante car elle rappelle les propriétés des antidépresseurs dont l’activité thérapeutique reposerait, du moins en partie, sur leur capacité à augmenter la densité astrocytaire et à favoriser la recapture du glutamate.

Les fonctions des connexines incluent, outre la classique communication intercellulaire – via les jonctions communicantes – décrite ci-dessus, des échanges avec l’espace extracellulaire – via des hémicanaux (Giaume et al., 2013). Différents travaux soulignent également le rôle de ces hémicanaux dans la libération de glutamate. La première démonstration de ce rôle provient d’expériences réalisées in vitro sur des cultures primaires d’astrocytes. Celles-ci montrent que la modulation de l’homéostasie calcique contrôle l’efflux de glutamate via ces entités fonctionnelles (Ye et al., 2003). En particulier, des taux élevés de calcium intracellulaire ou faibles dans le milieu extracellulaire augmentent la probabilité d’ouverture des hémicanaux formés de Cx43 (Stout & Charles, 2003 ; Bao et al., 2004 ; Wang et al., 2013) alors que ces hémicanaux restent fermés lorsque les taux de calcium sont normaux (Stout & Charles, 2003). Depuis, plusieurs travaux ont permis de montrer que la libération de glutamate par les hémicanaux est favorisée par des conditions pro-inflammatoires provoquées notamment par l’accumulation de plaques Aβ (Orellana et al., 2011) ou par l’administration de LPS (Abudara et al., 2015). Plus récemment, il a été suggéré que le stress de contrainte (aigu ou prolongé) pouvait également activer ces hémicanaux de manière à renforcer la libération de glutamate dans l’hippocampe (Orellana et al., 2015). Un argument supplémentaire en faveur du rôle des hémicanaux dans le contrôle de la libération du glutamate provient d’une étude montrant que l’injection du peptide TAT-L2, inhibant spécifiquement les hémicanaux sans affecter les jonctions communicantes, induit une amnésie dans le test du « conditionnement à la peur ». Or cette perturbation de la mémoire peut être restaurée par l’injection d’un cocktail de gliotransmetteurs dont le glutamate (Stehberg et al., 2012).

L’ensemble de ces données met donc en lumière la capacité des Cx astrocytaires, aussi bien sous la forme de jonctions communicantes que d’hémicanaux, à favoriser la libération de glutamate dans l’espace extracellulaire.

thumbnail Figure 3

Rôle des connexines astrocytaires dans l’homéostasie glutamatergique. Les connexines astrocytaires participent au processus de recapture du glutamate extracellulaire. En effet, l’inactivation des connexines favoriserait le processus de protrusion, c’est-à-dire une infiltration des prolongements astrocytaires dans la fente synaptique. Ces modifications astrocytaires permettent une augmentation de la recapture du glutamate par les transporteurs GLT-1 et donc son élimination du milieu interstitiel.

Connexines astrocytaires, dépression et traitements antidépresseurs

Chez l’Homme, la DM pourrait être associée à une réduction de l’expression du gène codant la Cx43 (gène GJA1) puisque cette anomalie a été rapportée post-mortem dans le cortex préfrontal et orbitofrontal et dans d’autres régions impliquées dans le contrôle des émotions, telles que l’hippocampe et le locus coeruleus chez des patients suicidés (Ernst et al., 2011 ; Rajkowska & Stockmeier, 2013 ; Nagy et al., 2015 ; Medina et al., 2016). La réduction de l’expression de la Cx43 semble être secondaire à des mécanismes épigénétiques puisqu’une augmentation de la méthylation des histones sur le gène GJA1 de la Cx43, modification provoquant une inhibition de sa transcription, a été rapportée (Nagy et al., 2017). Concernant la Cx30, il a également été montré une baisse de son expression au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral dans l’analyse post-mortem de cerveaux de personnes suicidées (Ernst et al., 2011 ; Nagy et al., 2015, 2017) (Tableau 1).

Ces résultats obtenus chez l’Homme sont confortés par différentes données montrant une diminution de l’expression de Cx43 dans des cultures primaires d’astrocytes traitées avec des glucocorticoïdes (Miguel-Hidalgo et al., 2019) ou dans différents modèles animaux de dépression. La première étude préclinique portant sur ce sujet a montré chez le rat soumis à un stress chronique imprévisible que celui-ci entraîne des symptômes pseudo-dépressifs (anhédonie et anxiété), associés à une diminution de l’expression de la Cx43 et de son activité fonctionnelle sous forme de jonctions communicantes dans le cortex préfrontal (Sun et al., 2012). Ces résultats ont depuis été reproduits dans plusieurs études utilisant le même modèle de dépression (Miguel-Hidalgo et al., 2018 ; Ren et al., 2018), celui basé sur l’exposition chronique à la corticostérone dans l’eau de boisson (Quesseveur et al., 2015) ou encore celui de la défaite sociale (Huang et al., 2019) (Tableau 1). Ces données sont difficilement réconciliables avec le fait que l’inactivation des Cx30 et des Cx43 contribuerait à diminuer le tonus glutamatergique, un processus favorable – comme nous l’avons évoqué ci-dessus – à une réponse antidépressive. Aussi, nous pensons que cette diminution d’expression ou d’activité des Cx astrocytaires dans la DM constitue un mécanisme adaptatif et protecteur permettant de limiter la sévérité des troubles de l’humeur.

Il est également intéressant de noter que des résultats différents ont été rapportés sur la fonction hémicanal. Ainsi, l’inflammation chronique, pourvoyeuse d’une augmentation d’épisodes dépressifs par une élévation des niveaux de cytokines circulantes et une activation de la microglie (Brites & Fernandes, 2015), est associée à une augmentation de l’activité des hémicanaux (Kielian, 2008 ; Abudara et al., 2015). De même, le stress chronique conduit à l’ouverture de ces hémicanaux provoquant la libération de glutamate en concentrations neurotoxiques (Orellana et al., 2015). Ainsi, leur ouverture incontrôlée pourrait faciliter le processus d’excitotoxicité des cellules avoisinantes et avoir des effets cellulaires et neurocomportementaux délétères.

Un certain nombre de travaux tentent d’apporter un éclairage sur les liens existant entre Cx et DM en évaluant les effets des antidépresseurs. Ainsi, la majorité des études in vitro et in vivo montrent que les différentes classes d’antidépresseurs augmentent l’expression de Cx43 (Tableau 1). En revanche, alors qu’il n’existe pas de consensus sur l’impact de ces agents pharmacologiques sur la fonction de jonctions communicantes, une étude récente rapporte un effet inhibiteur de toutes les classes d’antidépresseurs sur l’activité des hémicanaux (Jeanson et al., 2016 ; Tableau 1). En accord avec ces résultats, nous avons récemment observé que l’inactivation génétique ou pharmacologique de Cx43 potentialise les effets de type antidépresseur de la fluoxétine (Portal et al., 2020). Bien que les mécanismes neurobiologiques sous-jacents restent peu documentés, une possibilité serait que le blocage des hémicanaux Cx43 et du transporteur de la sérotonine exerce des effets synergiques pour atténuer la libération excessive de glutamate dans la fente synaptique.

Tableau 1

Synthèse des données de la littérature sur les niveaux d’expression et d’activité fonctionnelle des connexines astrocytaires dans la dépression et la réponse aux antidépresseurs. ND : non déterminé ; = : aucun effet ; CTX : cortex ; HP : hippocampe ; LC : Locus Coeruleus.

Conclusion

Les données présentées dans cette revue suggèrent que la DM n’est pas uniquement une pathologie impliquant un dysfonctionnement neuronal mais également un trouble psychiatrique reposant sur des perturbations de la densité et de l’activité des astrocytes. Ces cellules gliales ont la particularité de réguler activement la neurotransmission glutamatergique au sein de la synapse tripartite en agissant à la fois sur ses processus de recapture et de libération. La démonstration récente des effets antidépresseurs de la kétamine a permis d’ouvrir la voie au développement d’agents capables de diminuer la neurotransmission glutamatergique médiée par les récepteurs NMDA. Parmi les acteurs moléculaires régulant l’homéostasie du glutamate, une attention particulière est portée sur les Cx astrocytaires 30 et 43. Ces protéines s’organisent sous forme de jonctions communicantes pour assurer la propagation de vagues calciques au sein du réseau glial et ainsi réguler positivement la libération de cet acide aminé excitateur dans l’hippocampe (Rouach et al., 2008 ; Pannasch et al., 2014). De plus, les Cx 30 et 43 forment des hémicanaux également impliqués dans la libération du glutamate en réponse à différentes conditions physiopathologiques dont le stress chronique (Giaume et al., 2013). Ces travaux ont conduit à évaluer les effets des Cx dans les troubles de l’humeur mais les données génétiques et pharmacologiques actuelles ne permettent pas d’apporter de conclusions définitives quant au rôle de ces protéines dans le DM pour différentes raisons. Tout d’abord, parce que les effets de la manipulation des Cx semblent fortement dépendants de la région étudiée. En effet, si l’inactivation génétique ou pharmacologique des Cx30 et Cx43 dans le cortex induit des effets anxiogènes et pro-dépresseurs chez le rongeur (Sun et al., 2012 ; Ni et al., 2018 ; Huang et al., 2019), ce type de manipulation dans l’hippocampe, au contraire, réduit le niveau d’anxiété chez la souris (Schoenfeld et al., 2014).

Ensuite, parce que les Cx30 et Cx43 pourraient jouer des rôles différents dans la régulation de l’humeur. Cette hypothèse est notamment fondée sur des observations cellulaires révélant que l’inactivation des Cx30 et Cx43 exerce des effets opposés sur la production de nouveaux neurones dans l’hippocampe, un processus clé dans la DM et la réponse aux antidépresseurs. Alors que des souris KO Cx30-/- présentent une augmentation de la production et de la survie de nouveaux neurones dans le gyrus denté, des effets opposés ont été observés chez des souris KO Cx43-/- (Liebmann et al., 2013). Mais cette dualité doit être confirmée puisque d’autres études s’accordent sur un rôle identique et permissif des deux isoformes de Cx sur le processus de neurogenèse adulte (Kunze et al., 2009 ; Zhang et al., 2018).

Enfin, il est fortement envisagé que les jonctions communicantes et les hémicanaux exercent aussi des effets opposés. Cette vision est supportée par différents résultats corrélant les symptômes pseudo-dépressifs chez le rongeur à un déficit d’activité des jonctions communicantes et un excès d’activité des hémicanaux (Xia et al., 2018a), les antidépresseurs corrigeant ces anomalies. Cette balance ne constitue pas une aberration physiologique puisqu’on peut aisément envisager qu’un déficit de Cx sous leur forme de jonctions communicantes favorise l’accumulation des Cx sous forme d’hémicanaux, et inversement (Figure 4). À cet égard, il a été montré que l’ouverture des hémicanaux formés par les Cx43 facilite le désassemblage des jonctions communicantes (Chi et al., 2016). De plus, il a récemment été proposé que le stress provoquerait la fermeture des jonctions communicantes de l’hippocampe à la suite de leur phosphorylation (Xia et al., 2018a) et, par voie de conséquence, l’ouverture des hémicanaux (Xia et al., 2018b). Dans ce contexte, les inhibiteurs spécifiques des hémicanaux pourraient s’avérer utiles dans la perspective d’identifier de nouveaux candidats médicaments dans le DM. À ce jour, différentes molécules sont disponibles (TAT-L2, Gap19, Gap 26, Gap 27) (Giaume et al., 2013), mais leur nature peptidique limite leur utilisation dans des pathologies chroniques nécessitant des administrations systémiques prolongées. Certains composés non peptidiques avec une bonne spécificité vis-à-vis des hémicanaux sont en cours de développement. C’est le cas du INI-0602, un dérivé de la carbenoxolone, dont une étude relate les propriétés antidépressives dans un modèle de douleur neuropathique chez le rat (Zhang et al., 2019). Un des challenges dans les années à venir est, sans aucun doute, le développement de ces bloqueurs non peptidiques et sélectifs des hémicanaux. La preuve de leur efficacité dans différents modèles animaux et chez l’Homme permettrait de compléter l’arsenal thérapeutique actuellement disponible et d’apporter, éventuellement, une alternative aux limites des traitements monoaminergiques, notamment leur long délai d’action.

Abréviations

5-HT : Sérotonine

ADT : Antidépresseur tricyclique et apparenté (ou imipraminique)

BDNF : Brain Derived Neurotrophic Factor

Cx : Connexine

DA : Dopamine

DM : Dépression majeure

EDM : Épisode dépressif majeur

GFAP : Protéine acide fibrillaire gliale

GLAST : Transporteur du glutamate

GLT-1 : Transporteur du glutamate

GR : Récepteurs aux glucocorticoïdes

HPA : Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

IMAO : Inhibiteur de la monoamine oxydase

IRN : Inhibiteur de recapture de la NA

IRSN : Inhibiteur de recapture mixte de 5-HT et NA

ISRS : Inhibiteur sélectif de recapture de la 5-HT

LPS : Lipopolysaccharide

NA : Noradrénaline

thumbnail Figure 4

Balance fonctionnelle entre les jonctions communicantes et les hémicanaux formés de connexines. Le modèle imaginé par l’équipe du Dr Xia (2018b) propose qu’en condition de stress chronique, la quantité et/ou l’activité des hémicanaux soit renforcée au détriment de l’activité et/ou de la densité des jonctions communicantes. Une libération incontrôlée de glutamate par les hémicanaux serait alors observée, contribuant à la mise en place de processus menant à des états dépressifs notamment l’excitotoxiticité. Bien que les mécanismes sous-tendant cette balance restent méconnus, l’excès de connexines sous forme d’hémicanaux pourrait directement ou indirectement inhiber les jonctions communicantes.

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Citation de l’article : Portal, B. et Guiard, B.P. (2020). Rôle des connexines astrocytaires dans la régulation des taux extracellulaires de glutamate : implication pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs. Biologie Aujourd’hui, 214, 71-83

Liste des tableaux

Tableau 1

Synthèse des données de la littérature sur les niveaux d’expression et d’activité fonctionnelle des connexines astrocytaires dans la dépression et la réponse aux antidépresseurs. ND : non déterminé ; = : aucun effet ; CTX : cortex ; HP : hippocampe ; LC : Locus Coeruleus.

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Liste des figures

thumbnail Figure 1

Effet du stress chronique sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et ses conséquences sur le processus de neurogenèse hippocampique chez l’adulte. Le stress chronique entraîne une hypersensibilité de l’axe HPA résultant d’une désensibilisation des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR : symboles noirs / blancs). Ces derniers n’exercent plus de rétrocontrôle inhibiteur, favorisant ainsi l’augmentation des taux plasmatiques de cortisol (observée chez des patients dépressifs ou dans différents modèles murins de dépression) (A). Ce cortisol est capable de passer la barrière hémato-encéphalique et ses effets délétères ont été observés dans l’hippocampe. En particulier, l’hormone de stress induit une diminution de la densité des cellules astrocytaires dont le rôle est de produire des facteurs neurotrophiques, tel le Brain Derived Neurotrophic Factor. Ce phénomène aurait pour conséquence une diminution de la production de nouveaux neurones (neurogenèse) dans la couche granulaire (CG) du gyrus denté ainsi qu’une diminution de leurs ramifications dans la couche moléculaire (CM) (B).
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thumbnail Figure 2

Rôle des astrocytes dans l’homéostasie glutamatergique. La dépression est associée à un excès de glutamate dans la fente synaptique. Alors que les pieds astrocytaires sont présents aux abords de la fente synaptique, la recapture du glutamate par les transporteurs GLT-1 n’est pas suffisante pour assurer un retour de sa concentration extracellulaire à un niveau physiologique en raison de la diminution des cellules gliales en conditions pathologiques (A). Au contraire, lors d’un traitement chronique aux antidépresseurs monoaminergiques ou à la kétamine, une augmentation du nombre d’astrocytes et de l’expression des transporteurs GLT-1 est observée. Ceci permettrait de restaurer des concentrations « normales » de glutamate dans la fente synaptique afin d’induire une réponse antidépressive (B).
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thumbnail Figure 3

Rôle des connexines astrocytaires dans l’homéostasie glutamatergique. Les connexines astrocytaires participent au processus de recapture du glutamate extracellulaire. En effet, l’inactivation des connexines favoriserait le processus de protrusion, c’est-à-dire une infiltration des prolongements astrocytaires dans la fente synaptique. Ces modifications astrocytaires permettent une augmentation de la recapture du glutamate par les transporteurs GLT-1 et donc son élimination du milieu interstitiel.
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Balance fonctionnelle entre les jonctions communicantes et les hémicanaux formés de connexines. Le modèle imaginé par l’équipe du Dr Xia (2018b) propose qu’en condition de stress chronique, la quantité et/ou l’activité des hémicanaux soit renforcée au détriment de l’activité et/ou de la densité des jonctions communicantes. Une libération incontrôlée de glutamate par les hémicanaux serait alors observée, contribuant à la mise en place de processus menant à des états dépressifs notamment l’excitotoxiticité. Bien que les mécanismes sous-tendant cette balance restent méconnus, l’excès de connexines sous forme d’hémicanaux pourrait directement ou indirectement inhiber les jonctions communicantes.
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