Maladie de Huntington : signalisation intracellulaire et mort neuronale

Huntington's disease: molecular pathways and neuronal death

Institut Curie, CNRS UMR 146, 91405 Orsay, France

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Reçu : 1 Février 2005

Résumé

La présence d'une expansion anormalement importante de l'acide aminé glutamine (polyQ) dans la protéine huntingtine conduit à la maladie de Huntington (HD). Aucun traitement n'est disponible à l'heure actuelle pour retarder les symptômes de cette maladie neurodégénérative. L'étude de voies de signalisation régulant la mort neuronale dans HD a permis de montrer l'importance de la phosphorylation. La voie IGF-1/Akt/SGK inhibe la toxicité induite par la huntingtine-polyQ. L'effet anti-apoptotique de cette voie est médié par la phosphorylation directe de la sérine 421 de la huntingtine. De plus, des composants de cette voie sont altérés au cours de la pathologie. Quelle est la fonction de la huntingtine ? Plusieurs études montrent que la huntingtine est une protéine anti-apoptotique impliquée dans la dynamique intracellulaire. Nous avons récemment trouvé que la huntingtine stimule le transport des vésicules contenant un facteur neurotrophique, le BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Ce mécanisme fait intervenir un complexe constitué de la huntingtin-associated protein- 1, HAP1, et de la sous-unité p150Glued de la dynactine. Cette fonction de la huntingtine dans le transport est perdue lorsque celle-ci contient une expansion anormale de glutamines. L'altération du transport de BDNF a pour conséquence une diminution du support trophique et conduit à la mort cellulaire.

Abstract

Huntington's disease (HD) is a mid-life onset neurodegenerative disorder characterized by unvoluntary movements (chorea), personality changes and dementia that progress to death within 10–20 years of onset. There are currently no treatment to delay or prevent appearance of the symptoms in the patients. The defective gene in HD contains a trinucleotide CAG repeat expansion within its coding region that is expressed as a polyglutamine (polyQ) repeat in the protein huntingtin. The exact molecular mechanims by which mutant huntingtin induces cell death as well as the function of huntingtin are not totally understood. Studying mechanisms by which polyQ-huntingtin induces neurodegeneration has shown that phosphorylation plays a key role in HD. The IGF-1/Akt/SGK pathway reduces polyQ-huntingtin induced toxicity. This anti-apopototic effect is mediated via the phosphorylation of serine 421 of huntingtin. Moreover, components of this pathway are altered in disease. What is the function of huntingtin? Several studies indicate that huntingtin is an anti-apoptotic protein that could regulate intracellular dynamic. We recently demonstrated, that huntingtin specifically enhances vesicular transport of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) along microtubules. Huntingtin- mediated transport involves Huntingtin-Associated Protein-1 (HAP1) and the p150^Glued subunit of dynactin, an essential component of molecular motors. BDNF transport is attenuated both in the disease context and by reducing the levels of wild-type huntingtin. The alteration of the huntingtin/HAP1/ p150^Glued complex correlates with reduced association of motor proteins with microtubules. Finally, polyQhuntingtin- induced transport deficit results in the loss of neurotrophic support and neuronal toxicity.