Antagonistes de Bcl-2, thérapies anticancéreuses alternatives

The Bcl-2 family of proteins as drug targets

Institut de Recherches Servier, Division Recherche Cancérologie, 125, Chemin de Ronde, 78290 Croissy/Seine, France

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Reçu : 19 Avril 2005

Résumé

La mort cellulaire programmée ou apoptose est un processus nécessaire au développement embryonnaire normal et au maintien de l'homéostasie tissulaire. L'apoptose a été décrite comme étroitement liée à diverses voies essentielles de signalisation. L'identification de points de contrôles critiques de la mort cellulaire est un enjeu majeur pour la connaissance générale de la biologie cellulaire mais surtout elle permettrait de fournir des cibles pour de nouvelles thérapies, en particulier en oncologie. Il est désormais admis que des altérations dans l'exécution de l'apoptose peuvent avoir une influence majeure sur l'initiation et/ou la progression tumorale ainsi que sur la chimiorésistance. Les protéines de la famille Bcl-2 sont des acteurs intracellulaires essentiels dans la machinerie apoptotique. Cette famille de protéines contient à la fois des membres antiapoptotiques et pro-apoptotiques qui interagissent pour réguler l'apoptose. L'inhibition de l'hétérodimérisation entre membres pro- et anti-apoptotiques est suffisante pour promouvoir l'apoptose chez des cellules de mammifères. De petites molécules ou des peptidomimétiques, inhibant l'hétérodimérisation entre les membres de la famille Bcl-2, représentent un prototype thérapeutique pour cibler la cascade apoptotique car ils induisent la mort cellulaire par activation directe de la voie apoptotique mitochondriale. De nombreuses données suggèrent que ces petites molécules antagonistes de Bcl-2 pourraient être des outils de choix pour induire l'apoptose préférentiellement dans les cellules néoplasiques.

Abstract

Programmed cell death or apoptosis is a crucial process for normal embryonic development and homeostasis. Apoptosis is known to be coupled to multiple signalling pathways. Identification of critical points in the regulation of apoptosis is of major interest both for the understanding of control of cell fate and for the discovery of new pharmacological targets, particularly in oncology. Indeed, defects in the execution of apoptosis are known to participate in tumour initiation and progression as well as in chemoresistance. The Bcl-2 family members constitute essential intracellular players in the apoptotic machinery. Those proteins are either pro or anti-apoptotic, they interact with each other to regulate apoptosis. Inhibiting the heterodimerisation between pro- and anti-apoptotic members is sufficient to promote apoptosis in mammalian cells. Small molecules, antagonists or peptidomimetics inhibiting this heterodimerisation, represent a therapeutic prototype targeting the apoptotic cascade. They induce cell death by activating directly the mitochondrial apoptotic pathway. Considerable evidence indicate that such Bcl-2 antagonists could be useful drugs to induce apoptosis preferentially in neoplastic cells.