Modulation expérimentale de la mort cellulaire in vivo : implications physiopathologiques et thérapeutiques

Experimental modulation of apoptosis: physiopathological and therapeutic targets

Institut Cochin, Département de Génétique, Développement et Pathologie Moléculaires, U567 INSERM, CNRS 8101 UMR, Université R. Descartes, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France

Auteur de correspondance : gilgenkrantz@cochin.inserm.fr

Reçu : 24 Novembre 2004

Résumé

L'apoptose joue un rôle essentiel dans la physiopathologie hépatique. La voie de Fas a notamment été impliquée dans certaines maladies autoimmunes comme la cirrhose biliaire primitive, les hépatites qu'elles soient d'origine autoimmune ou virale ou enfin le rejet de greffe. De plus l'apoptose hépatocytaire est significativement augmentée chez des patients présentant une hépatite alcoolique, une stéatose non alcoolique ou une hépatite fulminante. Nous avons tiré profit de cette susceptibilité particulière du foie à l'apoptose pour promouvoir une approche de thérapie cellulaire visant à conférer aux hépatocytes transplantés un avantage de survie à un stimulus apoptotique Fas-dépendant. Par ailleurs, l'induction contrôlée d'un programme de mort cellulaire dans ces cellules nous a permis de développer un modèle murin d'ablation spécifique des hépatocytes par dimérisation induite de la pro-caspase-3. Ce modèle pourrait servir de base d'étude de la régénération ou de l'apoptose hépatiques in vivo.

Abstract

In the liver, the importance of apoptosis is not only evident during development and homeostasis of the biliary tree but plays also a prominent role in liver pathogenesis. Ligand binding to cell surface death receptors such as Fas activates the extrinsic pathway. This pathway predominates in autoimmune liver diseases, viral hepatitis, liver allograft rejection. Hepatocyte apoptosis is also significantly increased in patients with alcoholic hepatitis and nonalcoholic steatohepatitis and correlates with disease severity and hepatic fibrosis. We have used this specific susceptibility of the liver to apoptosis to develop two different approaches: 1) a cell therapy strategy based on a survival advantage to an apoptotic stimulus conferred to transplanted hepatocytes and 2) a new model of hepatocyte conditional ablation based on a controlled activation of the cell death program.