L'érythropoïèse : un paradigme pour l'étude du rôle des caspases dans la mort et la différenciation cellulaire

Erythropoiesis: a paradigm for the role of caspases in cell death and differentiation

CNRS UMR 8147 et Département d'Hématologie, Faculté de Médecine et Université René Descartes Paris V, Hôpital Necker, France, 75743 Cedex 15

Auteur de correspondance : hermine@necker.fr

Reçu : 12 Mai 2005

Résumé

La différenciation érythroïde est sous la dépendance du facteur de transcription GATA-1 qui régule l'expression des gènes érythroïdes (hémoglobine, glycophorine, récepteur à l'érythropoïétine) et de l'érythropoïétine. La différenciation érythroïde terminale est caractérisée par des modifications morphologiques comprenant une réduction progressive du volume cellulaire et du noyau associée à une condensation marquée de la chromatine. Les changements morphologiques sont en partie comparables à ceux qui sont observés au cours de l'apoptose. La production de globules rouges dépend du taux d'apoptose des progéniteurs et des précurseurs érythroïdes. La privation en érythropoïétine ou l'induction de la voie Fas aboutissent à l'activation de la caspase-3, ce qui a pour conséquence la protéolyse de GATA-1, l'arrêt de maturation et l'apoptose des érythroblastes immatures. Récemment nous avons mis en évidence qu'en présence d'érythropoïétine, l'activation de la caspase- 3 est également indispensable aux modifications morphologiques caractéristiques observées au cours de la différenciation érythroïde terminale chez l'Homme. Les protéines clivées par les caspases, lors de l'érythropoïèse, comprennent la Lamine B et Acinus impliquées dans la condensation de la chromatine. Par contre, alors que la caspase-3 est activée, le clivage de GATA-1 et l'apoptose ne sont pas observées. Ainsi, le devenir des précurseurs érythroïdes est déterminé en aval de l'activation des caspases en fonction des substrats qu'elles clivent. Il semble donc qu'existent lors de l'érythropoïèse, des mécanismes de protection sélective des substrats vis à vis des caspases activées. Cette nouvelle fonction des caspases que nous décrirons dans cette revue pourrait jouer un rôle dans d'autres systèmes hématopoïétiques et non hématopoïétiques.

Abstract

Erythroid differentiation involves the transcription factor GATA-1 that positively regulates promoters of erythroid genes (including haemoglobin, glycophorin, erythropoietin receptor) and of erythropoietin. Terminal erythroid differentiation is characterized by major morphological changes that include chromatin condensation and cell size reduction. The morphological changes are partially similar at least to those observed during apoptosis. The production of red cells depends on the apoptosis rate of erythroid progenitors and precursors. Upon erythropoietin starvation or engagement of the death receptor Fas, caspases are activated in erythroid precursors and cleave GATA-1, thus inducing maturation arrest and apoptosis of immature erythroblasts. We have recently demonstrated that, upon erythropoietin stimulation, caspase-3 was also activated, an event required for human terminal erythroblast maturation. Proteins cleaved by caspases in erythroid cells undergoing terminal differentiation include Lamin B and Acinus, which are involved in chromatin condensation. In contrast, despite caspase-3 activation neither GATA-1 degradation nor apoptosis was observed. Thus, the fate of erythroid precursors is determined downstream of caspase activation by the pattern of cleaved targets. Therefore, there are some mechanisms underlying the selective protection of caspase-3 targets during erythropoiesis. This model in which caspases activation is required for differentiation may apply to other haematopoietic or non haematopoietic cellular systems which are described in this review.