Les récepteurs à dépendance DCC et UNC5H : rôle de l'apoptose dans le contrôle de la tumorigenèse

Dependence receptors: role of apoptosis in the control of tumorogenesis

Centre Léon Bérard, Apoptose, Cancer et Développement, Laboratoire labellisé "La Ligue", CNRS FRE2870, 69008 Lyon

Auteur de correspondance : mehlen@lyon.fnclcc.fr

Reçu : 31 Août 2005

Résumé

Des études récentes ont mis en relief un nouvel aspect des récepteurs cellulaires. L'interaction ligandrécepteur était jusqu'à présent considérée comme indispensable pour permettre l'activation du récepteur. Il a cependant été suggéré que certains de ces récepteurs, appelés "récepteurs à dépendance", peuvent également être activés en l'absence de ligand et induire un signal spécifique de mort cellulaire. Par conséquent, l'expression d'un ou plusieurs de ces récepteurs rend les cellules dépendantes de la présence du ligand pour leur survie. Nous avons émis l'hypothèse que ce mécanisme permet d'inhiber la croissance tumorale en conduisant à l'apoptose les cellules "anormales" qui, en l'absence de ligand, seraient normalement amenées à proliférer – croissance cellulaire locale ou prolifération à distance du site tumoral. Dans le même ordre d'idée, au début des années 90, le groupe de Vogelstein a suggéré qu'un gène, le gène DCC (pour "deleted in colorectal cancer"), pourrait jouer un rôle de suppresseur de tumeur car il était retrouvé délété dans plus de 70 % des cancers colorectaux et de nombreux autres cancers. Les données recueillies au cours des quinze dernières années n'ont pas permis d'apaiser la controverse concernant l'implication du gène DCC dans la suppression tumorale. Toutefois, notre équipe a pu montrer que DCC agit comme un récepteur à dépendance qui induit la mort de la cellule lorsque son ligand, la nétrine-1, est absent, et que des souris modifiées pour surexprimer la nétrine-1 et bloquer ainsi l'apoptose induite par le gène DCC étaient prédisposées au développement de cancers colorectaux. Ces données renforcent l'hypothèse selon laquelle les récepteurs à dépendance auraient un rôle de suppresseurs de tumeurs. La présente revue décrit le rôle de l'interaction nétrine-1/récepteur comme nouveau mécanisme de contrôle du développement tumoral.

Abstract

Recent studies have led a different view about membrane receptors. While a receptor used to be considered as inactive until bound by its ligand, it has been proposed that some receptors may also be active in the absence of their ligand. These so-called dependence receptors induce a specific death signal when the ligand is absent from the cell. Therefore, the expression of one of these receptors drives the cell to become dependent on the presence of the ligand for its survival. We have hypothesized that this mechanism allows inhibition of tumor growth, by inducing apoptosis of "abnormal" cells that would usually grow when ligand are unavailable – i.e., during local growth of tumor cells or growth beyond primary tumor site –. Along this line, back in the early 90s, Vogelstein and colleagues suggested that a gene called DCC (for "deleted in colorectal cancer") could be a tumor suppressor gene because it was found to be deleted in more than 70 % of colorectal cancers, as well as in many other cancers. During the last fifteen years, controversial data have failed to firmly establish whether DCC is indeed a tumor suppressor gene. However, our observation that DCC behaves as a dependence receptor that induces cell death unless its ligand netrin-1 is present, together with the fact that mice engineered to block DCC-induced cell death by overexpressing netrin-1 are predisposed to develop colorectal tumors, strengthen the role of dependence receptors as tumor suppressors. In this review, we will describe the implication of the netrin-1/receptor pairs as novel negative regulators of tumor development.