Ciguatoxines et brévétoxines : dissection de leurs actions neurobiologiques

Ciguatoxins and brevetoxins: dissection of their neurobiological actions

¹ Laboratoire de Neurobiologie Cellulaire et Moléculaire, UPR 9040, CNRS, bât. 32, I avenue de la Terrasse, 91198 Gif-sur-Yvette, France
¹² Unité d’Océanographie Médicale, Institut Territorial de Recherches Médicales Louis Malardé, BP 30, Papeete, Tahiti, Polynésie Française

Résumé

Cette revue est centrée sur les actions neurobiologiques des ciguatoxines et des brévétoxines, phycotoxines produites respectivement par les dinoflagellés Gambierdiscus toxicus et Ptychodiscus brevis. Ces actions sont illustrées en particulier par les effets de ces toxines sur la fibre nerveuse myélinisée et la jonction neuromusculaire squelettique de vertébrés. Les ciguatoxines, via les poissons herbivores et carnivores, et les brévétoxines, par le biais d’invertébrés marins et d’embruns portés par le vent de mer, sont responsables d’intoxications humaines qui se manifestent notamment par des troubles neurologiques. La cible moléculaire de ces familles de polyéthers cycliques liposolubles est le canal Na⁺ activé par le potentiel de membrane, protéine transmembranaire fondamentale pour l’excitabilité cellulaire. Au niveau de ce canal, les différentes toxines partagent le même site de fixation, le site-récepteur 5, dont la localisation a été établie au niveau de la sous-unité α constituant la protéine-canal neuronale. Les études électrophysiologiques du mode d’action des ciguatoxines et des brévétoxines permettent d’identifier ces toxines comme étant de puissants activateurs des canaux Na⁺. En effet, durant l’action de ces phycotoxines, l’ouverture prolongée des canaux Na⁺, au potentiel membranaire de repos, produit une entrée permanente d’ions Na⁺ dans la plupart des cellules électriquement excitables, entrée qui a de multiples conséquences sur les mécanismes physiologiques dépendant du sodium. D’un point de vue électrophysiologique, une des conséquences bien connue est une dépolarisation de la membrane provoquant en retour l’apparition de décharges spontanées et/ou répétitives de potentiels d’action. Ces décharges peuvent être transitoires ou continues selon la préparation et la toxine étudiées. C’est cette augmentation de l’excitabilité membranaire, lors de l’action des ciguatoxines et des brévétoxines, qui est responsable des différents effets exercés par ces toxines au niveau de diverses synapses chimiques et cellules sécrétrices. Finalement, une autre conséquence de l’entrée permanente d’ions Na⁺ dans les cellules a pu être révélée grâce à l’utilisation de la microscopie confocale à balayage laser et au marquage vital des membranes plasmiques à l’aide de la sonde fluorescente FM1-43, techniques qui ont rendu possible l’étude dynamique des altérations morphologiques produites par les ciguatoxines et les brévétoxines au niveau de diverses préparations cellulaires in situ. C’est ainsi qu’il a pu être mis en évidence que ces phycotoxines provoquent une augmentation importante du volume des nœuds de Ranvier des fibres nerveuses myélinisées, des terminaisons nerveuses motrices innervant le muscle squelettique et des somas des cellules de Schwann non myélinisantes périsynaptiques, augmentation qui est contrebalancée par des solutions externes hyper-osmotiques et qui ne se produit pas lorsque les canaux Na⁺, activés par le potentiel de membrane, sont préalablement bloqués. Les mécanismes probables qui contribuent à l’augmentation de volume cellulaire, durant l’action des ciguatoxines et des brévétoxines, sont discutés.

Abstract

This review focuses on the neurobiological actions of ciguatoxins and brevetoxins which are phycotoxins produced respectively by the dinoflagellates Gambierdiscus toxicus and Ptychodiscus brevis. These actions are illustrated in particular by the effects of the toxins on myelinated nerve fibres and on skeletal neuromuscular junctions of vertebrates. Ciguatoxins and brevetoxins, through different vectors, are responsible for human intoxications characterized mainly by neurological disturbances. The molecular target of these families of lipid-soluble cyclic polyethers is the voltage-gated sodium channel, a fundamental transmembrane protein involved in cellular excitability. The different toxins share a common binding site (the receptor-site 5) located on the α sub-unit of this neuronal transmembrane protein. Electrophysiological studies of the mode of action of ciguatoxins and brevetoxins identify these toxins as specific sodium channel activators. Indeed, during the action of these phycotoxins, sodium channels remain permanently opened, at the resting membrane potential, which produces a continuous entry of sodium ions in most excitable cells. Such a sodium entry has various consequences on sodium-dependent physiological mechanisms, consisting in a membrane depolarization which, in turn, causes spontaneous and/or repetitive action potential discharges and thereby increases membrane excitability. These neuronal discharges may be transient or continuous according to the preparation and the toxin tested. The increase in membrane excitability during the action of ciguatoxins and brevetoxins is responsible for the different effects exerted by these toxins on various chemical synapses and secretory cells. Another consequence of the continuous entry of sodium ions into cells was revealed using confocal laser scanning microscopy and vital staining of plasma membranes with the fluorescent dye FM1-43. These techniques made feasible the dynamic study of morphological alterations produced by ciguatoxins and brevetoxins on various cellular preparations in situ. Thus, it has been possible to bring to the fore that these phycotoxins cause a marked increase in the volume of nodes of Ranvier of myelinated nerve fibres, motor nerve terminals innervating skeletal muscle and perisynaptic non-myelinating Schwann cell somata. This increase could be reversed by hyperosmotic external solutions and completely prevented by the blockade of voltage-gated sodium channels. The mechanisms involved in the increase in cellular volume, during the action of ciguatoxins and brevetoxins, are discussed.