Rôle des seconds messagers lipidiques impliqués dans la réponse des cellules leucémiques aux médicaments anticancéreux

The role of lipid second messengers in the response of leukemic cells to anticancer drugs

E9910 INSERM, Institut Claudius Régaud, 20, rue Pont-Saint-Pierre, 31052 Toulouse. jaffrezou@icr.fnclcc.fr

Résumé

La simple observation clinique suggère que, si les agents anti-leucémiques sont aptes à éradiquer le compartiment des blastes en division terminale comme le montre le taux élevé de rémission complète (70 %) dans le cas de leucémie aiguë myéloïde ; ces agents sont cependant relativement inaptes à éliminer les cellules des compartiments précoces de la myélopoïèse leucémique comme le suggère le taux élevé de rechutes. Cette interprétation soulève le problème de la chimiorésistance naturelle des cellules composant les compartiments précoces de myélopoïèse leucémique. Au cours des dernières années, une série de travaux ont démontré qu’un même niveau de lésions était susceptible d’induire des effets cellulaires aussi variés qu’une mort rapide par apoptose, une mort reproductive différée ou un effet cytostatique transitoire. L’orientation de la réponse aux lésions est conditionnée par un réseau complexe et hautement régulé de signaux intracellulaire incluant des signaux de mort médiés par le céramide, et des signaux de survie médiés (au moins en partie) par le diacylglycérol et les phosphoinositide-3 phosphates. De la balance entre ces deux types de signalisation dépend la réponse cellulaire et la cytotoxicité. Ce constat ouvre de multiples voies de manipulation pharmacologique visant soit à favoriser la mort, soit à conférer une protection significative vis-à-vis des agents anticancéreux.

Abstract

Simple clinical observation suggests that while anti-leukemia agents are efficient at irradicating blasts cells in terminal division, as illustrated, in the case of acute myeloid leukemia, by the high complete remission rate (70 %); these agents are relatively inept at eliminating leukemic myeloid progenitors as suggested by the high level of recurrence. This interpretation underlines the apparently natural chimiorésistance of cells which compose the myeloid leukemia progenitor compartment. Over the past few years, several studies have shown that similar cellular damage can lead to divers effects such as rapid apoptotic death, differed mitotic death, or a transitory cytostatic effect. Cell response to damage is regulated by a complex and highly regulated network of intracellular signals including cell death signals mediated by ceramide and cell survival signals mediated (at least in part) by diacylglycérol and phosphoinositide-3 phosphates. Cellular fate relies on the balance between these two signaling pathways. This hypothesis opens several prospects on pharmacological manipulation aimed at either favoring cell death or at conferring resistance to anti-cancer agents.