La transplantation de myoblastes normaux ou génétiquement modifiés pour le traitement de maladies héréditaires ou acquises

Transplantation of normal or genetically modified myoblasts for the treatment of hereditary or acquired diseases

¹ Unité de Génétique Humaine, Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université Laval, 2705 boul. Laurier, Ste Foy, P.Q., Canada G1V4G2. Fax : 418-654-2207. Tel : 418-654-2186 ou 418-656-4141 ext. 7307. e-mail: Jacques-P. Tremblay@crchul.ulaval.ca
² INSERM U 523, Hôpital de la Salpétrière, Paris, France

Résumé

Les essais cliniques de transplantation de myoblastes chez des patients atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) ont produit des résultats décevants. Les principales causes de ces échecs ont depuis lors été identiflées et ces problèmes ont été partiellement résolus. La première raison de ces échecs est liée à l’utilisation d’une immunosuppression inadéquate, mais l’administration de FK506 a permis de transplanter avec succès des myoblastes non seulement chez la souris mais aussi chez le singe. Dans le futur, les protocoles d’immunosuppression soutenue pourront être éventuellement réduits ou évités par le développement de tolérance immunologique ou par la transplantation de myoblastes ou de cellules souches autologues corrigés génétiquement. La mort rapide de 75-80 % des myoblastes transplantés durant les 5 premiers jours a aussi contribué au succès limité des premiers essais cliniques. Cette mort cellulaire est due à une réaction inflammatoire et a été compensée dans les expériences animales par la transplantation d’un grand nombre de myoblastes (30 millions par ml). Certaines cellules souches résisteraient mieux à cette réaction inflammatoire et cette alternative pourrait permettre de réduire le nombre de cellules transplantées. Finalement, la migration des cellules est restreinte à une très faible distance autour des sites d’injection (environ 0,5 mm) est compensée dans les expériences animales, par des trajectoires d’injection espacées de 1 mm. Le nombre d’injections requis pourrait éventuellement être réduit en introduisant un ou plusieurs gènes codant pour des métalloprotéinases. Néanmoins, le succès élevé obtenu au cours des deux dernières années chez des modèles de primates non humains, nous permet d’entreprendre un nouvel essai clinique ayant pour objectif de vérifier la formation de fibres musculaires et l’expression de la dystrophine normale chez des patients DMD après la transplantation de myoblastes.

Abstract

The clinical trials of myoblast transplantation in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) patients produced disappointing results. The main problems responsible for these poor results have since then been identified and partially resolved. One of them was related to the use of an inadequate immunosuppression and, since then, immunosuppression with FK506 has permitted successful myoblast transplantation not only in mice but also in monkeys. The requirement for a sustained immunosuppression may be eventually avoided by developing a state of tolerance to the allogeneic cells or by autologous transplantation of genetically corrected myoblasts or stem cells. The rapid death of 75-80 % of the injected myoblasts during the first five days has also contributed to the limited success of the early trials. This death was due to an inflammatory reaction and has been compensated in animal experiments by the injection of a larger number of cells (30 millions per cc). Finally, the myoblasts migrated only 0.5 mm away from their site of injection. This problem is currently compensated in animal experiments by injecting the myoblasts at every mm. The number of injections required may eventually be reduced by transfecting myoblasts with one or several metalloproteinase genes. The very good results obtained during the last two years in primates permit us to undertake a new phase I clinical trial to verify that myoblast transplantation can lead to the formation of muscle fibers expressing normal dystrophin in muscles of DMD patients.