Régulation du métabolisme glucidique par l’insuline : rôle du facteur de transcription SREBP-lc dans les effets transcriptionnels hépatiques de l’hormone

Regulation of carbohydrate metabolism by insulin : role of the transcription factor SREBP-1c in the transcriptional effects of the hormone

Unité INSERM 465, Centre de Recherches Biomédicales des Cordeliers, Université Paris 6, 15, rue de l'Ecole de Médecine, 75270 Paris Cedex 06.

Résumé

Un certain nombre de tissus comme le cerveau dépendent quasi-exclusivement d’un apport continu de glucose pour leur homéostasie énergétique. Cependant, l’apport de glucides au moment des repas est un phénomène discontinu. Nous devons donc stocker le glucose lorsque celui-ci est abondant dans l’alimentation, le produire ou l’épargner lorsqu’il ne l’est plus. L’insuline, sécrétée par les cellules β-pancréatiques est une hormone clef dans les adaptations des voies métaboliques liées aux variations de l’environnement glucidique. Elle inhibe la production hépatique de glucose, active son stockage dans le foie, son transport et son stockage dans les muscles et le tissu adipeux. L’insuline agit en modulant l’activité de protéines déjà présentes (enzymes, transporteurs) mais peut également modifier l’expression de gènes spécifiques. Dans le foie, lorsque l’alimentation est riche en glucides, l’insuline sécrétée stimule l’expression de gènes impliqués dans l’utilisation de glucose (glucokinase, L-pyruvate kinase, enzymes lipogéniques) et inhibe l’expression de gènes impliqués dans la production de glucose (phosphénolpyruvate carboxykinase). Les mécanismes moléculaires impliqués dans les effets géniques de l’insuline étaient jusqu’alors peu connus. Récemment, le facteur de transcription « Sterol Regulatory Element Binding Protein-1c » (SREBP-1c) a été proposé comme un des éléments clefs des actions géniques de l’insuline. L’insuline augmente la synthèse et l’abondance nucléaire de ce facteur qui, lorsqu’il est surexprimé dans le foie mime les effets géniques de l’hormone. Ceci suggère que ce facteur pourrait être impliqué dans des pathologies où il existe une résistance à l’insuline comme l’obésité ou le diabète de type 2.

Abstract

A number of tissues such as the brain must be continuously provided with glucose to meet their energy demand. In contrast, carbohydrate absorption during meals is a discontinuous process. Thus, we must store glucose when its is provided, release it or spare it when it is less abundant. Insulin, secreted by the pancreatic β-cell is a key hormone in the adaptations of metabolic pathways linked to glucose homeostasis. It inhibits hepatic glucose production, promotes glucose storage in the liver and glucose uptake and storage in muscles and adipose tissues. This is achieved through the modifications of the activity of existing proteins (enzymes, transporters) but also through the regulation of gene expression. In the liver, when the diet is rich in carbohydrates, insulin is secreted and stimulates the expression of genes involved in glucose utilization (glucokinase, L-pyruvate kinase, lipogenic enzymes) and inhibits genes involved in glucose production (phosphenolpyruvate carboxykinase). The mechanisms by which insulin controls the expression of these genes were poorly understood. Recently, the transcription factor Sterol Regulatory Element Binding Protein-1c (SREBP-lc) has been proposed as a key mediator of insulin transcriptional effects. Insulin increases the synthesis and nuclear abundance of this factor which when overexpressed in the liver mimicks the effects of insulin on insulin-sensitive genes. This suggests that SREBP-1c could be involved in pathologies such as type 2 diabetes, obesity and more generally in insulin resistance syndroms.