Syndromes d’insulino-resistance majeure : clinique et physiopathologie

Major insulin resistance syndromes clinical and pathophysiological aspects

¹ Unité INSERM 402, Faculté de Médecine Saint-Antoine, 27, Rue Chaligny, 755 71 Paris Cedex 12. Tél : 01 40 01 14 84, Fax : 01 40 01 14 99.
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Résumé

La résistance à l’insuline est une anomalie métabolique fréquente. Elle joue un rôle important dans le syndrome métabolique (ou syndrome X), le diabète de type 2, l’obésité, les syndromes lipodystrophiques plus récemment individualisés survenant au cours des traitements antiviraux de la maladie VIH, et représente un risque cardio-vasculaire préoccupant. Cependant sa physiopathologie reste mal comprise dans ces situations. Les syndromes d’insulino-résistance majeure, bien que rares, permettent d’explorer les mécanismes des altérations de la transmission du message insulinique. Si des mutations du gène du récepteur de l’insuline ont ainsi été mises en évidence chez de rares patients, des altérations post-récepteur sont probablement en cause dans d’autres cas. De plus, le rôle de la répartition corporelle du tissu adipeux semble déterminant dans l’apparition de l’insulino-résistance, comme en témoigne le tableau clinique des lipodystrophies, congénitales ou acquises. Cependant, les deux syndromes lipodystrophiques dont la cause moléculaire est connue (la lipodystrophie familiale partielle de Dunnigan, due à des mutations du gène de la lamine A/C, et la lipodystrophie congénitale généralisée liée à des altérations de la seipine), ont encore une physiopathologie mystérieuse. En effet, la lamine A/C est une protéine nucléaire ubiquitaire, dont d’autres altérations conduisent à une myopathie squelettique et/ou cardiaque. Quant à la seipine, d’expression cérébrale prédominante, ses fonctions sont encore inconnues. Les avancées dans la compréhension de ces syndromes, en particulier les lipodystrophies qui peuvent être considérées comme des syndromes métaboliques caricaturaux, permettront probablement d’éclaicir la physiopathologie de l’insulino-résistance plus commune.

Abstract

Insulin resistance is a common metabolic disorder. It plays an important role in the metabolic syndrome (or syndrome X), type 2 diabetes, obesity and in the lipodystrophic syndromes recently described, associated with treatments of HIV disease and represent a worrying cardiovascular risk. However, its pathophysiology remains poorly understood in these situations. Syndromes of major insulin resistance, although rare, allow investigations of the mechanisms leading to alterations in the insulin transduction pathways. Mutations of the insulin receptor gene have been discovered in rare patients. Therefore alterations at the postreceptor level are probably causative in other cases. Furthermore, the role of body fat repartition seems determinant in the apparition of insulin resistance, as attested by the clinical characteristics of lipodystrophies, either congenital or acquired. The two lipodystrophic syndromes which molecular defect is identified are the familial partial lipodystrophy of the Dunnigan type, due to mutations of the lamin A/C gene, and the congenital generalized lipodystrophy, linked to alterations in the protein seipin. However, their physiopathology remains mysterious. Lamin A/C is indeed an ubiquitous nuclear protein, which is also mutated in a genetic squelettic and/or cardiac myopathy, and seipin is a protein of unknown function mainly expressed in brain. Progresses in the understanding of these syndromes, in particular lipodystrophies which can be considered as caricatural models of the metabolic syndrome, will probably allow to clarify the physiopathology of the more common forms of insulin resistance.