Bases moléculaires et mécanismes physiopathogéniques de CADASIL : un modèle de maladie des petites artères cérébrales

Molecular genetic and pathogenic mechanisms of CADASIL: a model of small-vessel diseases of the brain

^1
2

Résumé

Les maladies des petites artères cérébrales sont la cause d’environ 20 % des accidents ischémiques cérébraux. Leur diagnostic est difficile et leurs mécanismes physiopathogéniques très obscurs. Un certain nombre de ces artériopathies sont familiales. A la fin des années 80, une forme autosomique dominante d’artériopathie cérébrale, CADASIL, se manifestant par des accidents ischémiques cérébraux récurrents, des troubles cognitifs et une atteinte sévère de la substance blanche a été identifiée dans un très petit nombre de familles. Nous avons établi qu’un gène de la famille très conservée des récepteurs Notch impliqués dans les processus de différenciation et de prolifération cellulaire au cours du développement, Notch3, était le gène responsable de CADASIL. À ce jour, plus de 300 familles ont été étudiées et, récemment, des cas sporadiques liés à une néomutation ont été identifiés, suggérant que CADASIL n’est probablement pas une cause rare d’artériopathie cérébrale. On ne connaît pas encore le rôle exact de Notch3. Nous avons récemment montré que, chez l’homme adulte, l’expression de Notch3 est restreinte aux vaisseaux et à la cellule musculaire lisse. Par ailleurs, nous avons établi que, chez les patients CADASIL, il existe une anomalie de la clairance de Notch3 entraînant son accumulation à la membrane cytoplasmique des cellules musculaires lisses vasculaires. Les résultats de ces travaux indiquent donc que la cellule musculaire lisse vasculaire est la cible primaire du processus pathogène de CADASIL. Par ailleurs ils suggèrent fortement que la voie de signalisation Notch3 est impliquée dans l’homéostasie du vaisseau adulte. Enfin ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives dans le domaine de la pathologie neurovasculaire. En particulier la mise au point d’un test diagnostique de CADASIL fiable et faisable en routine permettra prochainement de déterminer la prévalence de cette affection, 1^ère étape dans le démembrement des maladies des petites artères cérébrales, affections pour lesquelles les partenaires de Notch3 sont autant de candidats potentiels.

Abstract

Diseases of the small cerebral arteries account for ~ 20 % of the ischaemic strokes. Their diagnosis is difficult and their pathogenic mechanisms are yet unclear. A certain proportion of these diseases is familial. CADASIL is a recently identified small- artery disease of the brain, which occurs both as an autosomal dominant and a sporadic condition caused by mutations in the Notch3 gene. Since the acronym CADASIL was coined to designate this disorder in 1993, an exponentially growing number of patients has been identified all over the world. Notch3 belongs to the highly conserved Notch genes family which encode transmembrane receptors involved in cell fate specification during development. The role of Notch3 is so far unknown. We recently established that in normal adult tissues expression of Notch3 is essentially restricted to vessel and vascular smooth muscle cells (VSMC). CADASIL patients carry highly stereotyped mutations leading to an odd number of cysteine residues within the extracellular domain. Mutations are associated with an impaired clearance of the Notch3 protein leading to its abnormal accumulation at the membrane of VSMC. These data establish that VSMC is the primary target of the pathogenic process. In addition they give support to the role of the Notch3 pathway in vascular homeostasis. Furthermore, they open new perspectives in the field of small-artery diseases of the brain and should help to further dissect their genetic etiologies and understand their pathogenic mechanisms.