Parkine, α-synucléine et d’autres aspects moléculaires de la maladie de Parkinson

Parkin, α-synuclein and other molecular aspects of Parkinson’s disease

Laboratoire de Thérapeutique et Neurologie Expérimentale, U 289 INSERM, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47, Bd de l’Hôpital, 75013 Paris

Résumé

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la dégénérescence sélective et progressive des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striatale, et la présence de corps de Lewy. Plusieurs gènes responsables de formes monogéniques de cette maladie ont récemment été identifiés. Les gènes de l’α-synucléine et de UCHL-1 sont impliqués dans les formes familiales de la maladie transmises selon un mode autosomique dominant. Des mutations dans le gène de la Parkine rendent compte de près de 50 % des cas familiaux avec un mode de transmission autosomique récessif, et de plus de 15 % des cas isolés avec un début avant l’âge de 45 ans. Le produit de ce gène est une E3 ubiquitine ligase impliquée dans l’ubiquitinylation et la dégradation de protéines substrats par le protéasome. Ainsi, une altération de la voie ubiquitine-protéasome pourrait jouer un rôle déterminant dans la physio- pathologie de la maladie de Parkinson idiopathique.

Abstract

Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder characterized by the progressive degeneration of the dopaminergic nigrostriatal pathway, and the presence of Lewy bodies. Over the past few years, several genes involved in inherited forms of the disease have been uncovered. In a small number of families with autosomal dominant inheritance, mutations have been identified in the genes encoding a-synuclein and ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1. Mutations in the parkin gene are a common cause of autosomal recessive parkinsonism with early onset, and also account for more than 15 % of isolated cases with onset before age 45. The function of Parkin, a ubiquitin ligase involved in the degradation of protein substrates by the ubiquitin-proteasome pathway, highlights that uhiquitin-mediated proteolysis may play an important role in the pathophysiology of idiopathic Parkinson’s disease.