Des protéines et des mutations : une nouvelle vision (moléculaire) des maladies neuro-dégénératives

Proteins and mutations: neurodegenerative diseases revisited

Fondation Ipsen, 24 rue Erlanger, 750J 6 Paris

Résumé

Les maladies neurodégénératives ont longtemps été considérées comme mal définies, mal connues et mal traitées. Au cours des dernières années, les recherches sur la maladie d’Alzheimer se sont traduites par de nombreuses avancées qui permettent non seulement de mieux comprendre cette forme de démence mais aussi l’ensemble des maladies neurodégénératives. Il apparaît ainsi que de nombreuses maladies neurodégénératives du système nerveux central correspondent à l’agrégation d’une protéine spécifique : la β-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer, la protéine tau dans la maladie d’Alzheimer et dans les démences fronto-temporales ainsi que la paralysie supranucléaire progressive et la dégénérescence cortico-basale, l’α-synucléine dans la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy, la protéine PrP dans les maladies à prions, la SOD dans la sclérose latérale amyotrophique, les extensions de polyglutamine dans la chorée de Huntington et d’autres pathologies, etc. II est remarquable que, dans tous les cas, on ait identifié des mutations des gènes codant pour ces protéines et capables de causer la maladie et que l’introduction du gène correspondant chez des souris transgéniques (ou d’autres animaux transgéniques) ait permis de créer des modèles animaux de ces affections. Ceci suggère que les protéines en question jouent un rôle déterminant dans la pathogenèse et qu’elles n’en sont pas de simples conséquences. Les maladies neurodégénératives sont donc des protéinopathies. Mais elles sont aussi des « networkopathies » dans la mesure où les diverses protéines neuronales sont associées en réseaux. Il faut par ailleurs noter que toutes ces maladies sont liées au processus de vieillissement puisqu’elles n’apparaissent pas d’emblée. Ce fait suggère que l’anomalie (génétique ou non) portant sur une protéine déterminée ne suffit pas à déclencher le processus pathologique. L’événement additionnel en cause, commun à toutes les affections neurodégénératives, pourrait être l’intervention de radicaux libres ainsi que le suggèrent de multiples observations. Nous proposons donc ici la théorie selon laquelle les diverses maladies neurodégénératives s’expliquent par l’addition de deux événements pathogéniques : l’un spécifique, lié à l’agrégation d’une protéine particulière dans le système nerveux, l’autre, non spécifique et impliqué dans la sénescence, lié à la production et à l’action délétère de radicaux libres. Cette interprétation unifiée débouche directement sur des hypothèses thérapeutiques : l’élaboration de médicaments capables soit d’inhiber la production ou l’agrégation des protéines spécifiquement en cause dans les diverses pathologies (ou de favoriser leur élimination) soit d’inhiber la production ou l’action des radicaux libres dans le système nerveux. Les premiers devraient exercer une action ciblée sur les diverses maladies considérées, les seconds agir sur un large spectre de pathologies. Il est en outre concevable d’associer les deux approches.

Abstract

Neurodegenerative diseases have long been considered to be poorly defined, misunderstood, and inadequately treated. In recent years, research on Alzheimer’s disease has led to numerous advances that have improved our understanding of this form of dementia and also of the entire category of neurodegenerative diseases. It now appears that numerous neurodegenerative diseases of the central nervous system correspond to the aggregation of specific proteins: β-amyloid in Alzheimer disease, tau protein in Alzheimer disease, fronto-temporal dementia, progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration, α-synuclein in Parkinson disease and Lewy body dementia, PrP protein in prion diseases, SOD in amyotrophic lateral sclerosis, polyglutamine expansions in Huntington’s disease and other diseases, etc. It is remarkable that in all these cases mutations have been identified for genes coding for these proteins and able to cause the disease and, moreover, that the introduction of the corresponding gene into transgenic mice (or other transgenic animals) has made it possible to create animal models of these conditions. This suggests that the proteins in question play a determinative role in the pathogenesis of these diseases and are not simply consequences of it. Neurodegenerative diseases are proteinopathies. But they are also networkopathies because the neuronal proteins are organized in functional networks.

We must also note that all these diseases are associated with the process of aging, for they do not appear in the young. This fact suggests that the anomaly (genetic or otherwise) concerning a given protein does not suffice by itself to induce the disease process. Many observations suggest that the additional event involved, common to all neurodegenerative conditions, may be the intervention of free radicals. We thus propose here the theory that the diversity of neurodegenerative diseases is explained by the combination of two pathogenic events: one specific and associated with the aggregation of a particular protein in the nervous system, the other, non-specific and associated with aging and with the production and harmful actions of free radicals. This unified interpretation leads directly to treatment hypotheses: the development of drugs capable either of inhibiting the production or aggregation of proteins specifically implicated in diverse diseases (or promoting their elimination) or of inhibiting the production or action of free radicals in the nervous system. The former should target one of these various diseases, and the latter should act on a wide range of diseases. The two approaches may conceivably be combined.