Protéolyse dirigée par la matrice extracellulaire

Matrix directed proteolysis

¹ Matrice extracellulaire et régulations cellulaires, FRE 2534 CNRS-IFR 53 Biomolécules. Faculté de Médecine, 51 rue Cognacq Jay – 51095 Reims cedex
² Correspondance : FRE 2534 CNRS, Faculté de Médecine -51 rue Cognacq Jay – 51095 REIMS Cedex France – Tèl. : 03 26 91 35 35 – Fax : 03 2 6 91 80 55 – eMail : william.hornebeck@univ-reims.fr

Résumé

La dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) au cours des processus physiopathologiques implique essentiellement deux systèmes protéolytiques : celui constitué par des activateurs du plasminogène et du plasminogène (système de la plasmine), et celui formant la famille des métalloprotéinases matricielles (MMPs). Les activités de ces enzymes sont régies par des cascades protéolytiques formées dans l’espace péricellulaire où des assemblages multiprotéiques (intégrines, protéinases, éléments matriciels, inhibiteurs, activateurs...) participent à l’activité catalytique au niveau de structures membranaires (invadopodes, cavéoles).

L’action de ces protéinases engendre la formation de peptides matriciels (matricryptines, matrikines) qui, par rétro-contrôle, peuvent réguler l’expression de ces MMPs ; ces mêmes enzymes (notamment les gélatinases) sont également capables d’activer certains facteurs de croissance comme le pro TGFβ, ou libérer ces facteurs ancrés au sein de la MEC.

Les interactions entre les formes zymogènes des gélatinases avec certains composants matriciels sont susceptibles de stimuler l’activation de ces enzymes par différents mécanismes; finalement des protéines matricellulaires : les thrombospondines 1 et 2 peuvent réguler ces enzymes par endocytose.

Cette notion de protéolyse dirigée par la MEC suggère la possibilité d’utiliser certains peptides ou pseudopeptides matriciels afin de contrôler notamment l’invasion cellulaire.

Abstract

The degradation of extracellular matrix (ECM) during physio-pathological processes involves, essentially, two proteolytic systems : the plasmin (ogen) system and the matrix metalloproteinase (MMP) family. Enzyme activity necessitates the formation of proteolytic cascades acting in the pericellular environment. Several proteins (proteases, integrins, matrix, inhibitors, activators...) participate to enzyme catalysis forming assemblies within specialized plasma membrane structures (invadopodia, caveolae).

MMP-mediated ECM degradation leads to the formation of peptides (matricryptins, matrikins) which, in turn, can modulate MMP expression. MMPs (especially gelatinases) can also activate growth factors as pro TGFβ or liberate those factors from matrix sites.

Interaction between matrix and gelatinases was shown to influence enzyme activation through several mechanisms. Finally, thrombospondins 1 and 2, matricellular proteins, can regulate gelatinase A by favoring its endocytosis.

Those data emphasize the potential interest of certain matrikins or pseudo-matrikins as therapeutic agents to control cell invasion.