Le tranforming growth factor-β (TGF-p) a t-il un rôle neuroprotecteur dans l’ischémie cérébrale ?

Transforming growth factor-β and ischemic brain injury

Université de CAEN, CNRS UMR 6551, IFR 47, Centre CYCERON, bd H. Becquerel, BP 5229, 14074 CAEN Cedex, France

Résumé

La nécrose et l’apoptose sont les deux processus majeurs de la neurodégénérescence post-ischémique au sein du système nerveux central. Néanmoins, la thrombolyse, grâce à l’utilisation de la sérine protéase, t-PA, reste aujourd’hui le seul traitement des accidents vasculaires cérébraux admis chez l’Homme. Ces dernières années, une cytokine appelée Trans- forming growth factor-β1 (TGF-β1) a été montrée comme étant fortement sur-exprimée au sein du système nerveux central en réponse à un stress ischémique. Des études récentes ont montré un net effet neuroprotecteur de cette cytokine dans un modèle de mort neuronale ischémique in vivo. In vitro, nous avons pu montrer que cet effet neuroprotecteur du TGF-P contre la mort neuronale excitotoxique était lié à une augmentation d’expression de l'inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI-1) dans les astrocytes en réponse au TGF-P, en inhibant l’effet poten- tialisateur de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) sur la mort neuronale excitotoxique. Ainsi, l’ensemble de ces observation suggère fortement que la voie de signalisation du TGF-β1 ou les gènes modulés par cette cytokine au sein du système nerveux central puissent constituer des cibles moléculaires intéressantes pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques des accidents vasculaires cérébraux chez l’Homme.

Abstract

Necrosis and apoptosis are the two fundamental hallmarks of neuronal death in stroke. Nevertheless, thrombolysis, by means of the recombinant serine protease t-PA, remains until now the only approved treatment of stroke in man. Over the last years, the cytokine termed Transforming Growth Factor-Pi (TGF-β1) has been found to be strongly up regulated in the central nervous system following ischemia- induced brain damage. Recent studies have shown a neuroprotective activity of TGF-β1 against ischemia-induced neuronal death. In vitro, TGF-β1 protects neurons against excitotoxicity by inhibiting the t-PA- potentiated NMDA-induced neuronal death through a mechanism involving the up-regulation of the type-1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1) in astrocytes. Altogether, these observations suggest that either TGF-β signaling or TGF-β1-modulated genes could be good targets for the development of new therapeutic strategies for stroke in man.