Rafts, flotilline-1 et maladie d'Alzheimer

Lipid rafts, flotillin-1 and Alzheimer disease

¹ Laboratoire de Neuropathologie Raymond Escourolle et Inserm U106, Hôpital de La Salpêtrière, Paris Correspondance: Charles. duyckaerts@psl.ap-hop-paris.fr
² CNRS UMR 8542, Ecole Normale Supérieure, 46 rue d'Ulm, 75005 Paris

Résumé

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’accumulation de peptide Aβ (dans l’espace extracellulaire du cortex cérébral) et de protéine tau (dans le corps cellulaire de populations spécifiques de neurones). Le peptide Aβ provient d’une molécule précurseur trans- membranaire de type 1, l’APP (Amyloid Precursor Protein), qui, dans les expériences d’ultracentrifugation, sédimente dans une fraction de faible densité riche en cholestérol. Ces caractéristiques définissent les « rafts », les radeaux lipidiques qui flottent sur la membrane plasmique.

Nous avons confirmé à l’aide de la filipine, une sonde fluorescente, la richesse en cholestérol du cœur de la plaque sénile. Nous avons pu mettre en évidence l’accumulation neuronale d’un marqueur des rafts, la flotilline-1, et nous avons pu montrer qu’elle se produisait dans des vésicules lysosoniales. Cette accumulation était liée à la présence de dégénérescences neurofibrillaires. Ces données laissent penser que le peptide Aβ, peu hydrosoluble, est libéré dans le milieu extracellulaire associé à des lipides (probablement membranaires) et que les rafts sont directement impliqués dans le métabolisme du peptide Aβ et donc dans sa pathologie.

Abstract

Aβ peptide accumulates in the extracellular space during Alzheimer’s disease. It is the cleavage product of APP (Amyloid Precursor Protein), a large transmembrane protein. After ultracentrifugation, APP is found in a low-density fraction, enriched in cholesterol. These properties are characteristic of lipid rafts, which are microdomains that « float » like rafts on the plasma membrane.

We have confirmed the presence of cholesterol in the core of the senile plaque, using the fluorescent probe filipin. In addition, we have shown that flotillin-1, a marker of rafts, accumulated in lysosomes of neurons in Alzheimer’s disease. In most cases (76 % of the flotillin-1 positive neurons), the accumulation was associated with the presence of neurofibrillary tangles. Our data suggest that the Ap peptide, which is poorly soluble in water, is actually linked with cholesterol, possibly from cellular membranes, in the extracellular space.